双官能螯合物的药代动力学增强及其用途的制作方法

背景技术：

1、放射标记的靶向部分或放射缀合物通常通过使用双官能螯合剂将放射标记附加至生物分子，同时保持靶亲和力来制备。双官能螯合物在结构上可以包含螯合物、连接基和交联基团或靶向部分。通过修饰双官能螯合物的连接基区，可以获得可增加放射性排泄的药代动力学优势。

技术实现思路

1、本发明涉及当缀合至治疗部分、靶向部分或交联基团时增强螯合部分或其金属络合物的排泄的连接基。

2、因此，在第一方面，本发明的特征在于具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

3、a-l1-(l2)n-b

4、式i

5、其中a是螯合部分或其金属络合物；

6、l1是任选取代的c1-c6烷基、取代的c1-c6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；

7、b是治疗部分、靶向部分或交联基团，

8、n为1-5；

9、每个l2独立地具有以下结构：

10、(-x1-l3-z1-)

11、式ii，

12、其中x1是c＝o(nr1)、c＝s(nr1)、oc＝o(nr1)、nr1c＝o(o)、nr1c＝o(nr1)、-ch2phc＝o(nr1)、-ch2ph(nh)c＝s(nr1)、o、nr1，r1是h或任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；l3为任选取代的c1-c50烷基或任选取代的c1-c50杂烷基或c5-c20聚乙二醇；z1为ch2、c＝o、c＝s、oc＝o、nr1c＝o、nr1，r1为氢或任选取代的c1-c6烷基、吡咯烷-2,5-二酮。

13、在一些实施方案中，所述螯合部分是dota(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、dotma(1r,4r,7r,10r)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、dotam(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、dotpa(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、do3am-乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、dota-ga酸酐(2,2’,2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2h-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)、dotp(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、dotmp(1,4,6,10-四氮杂环癸烷-1,4,7,10-四亚甲基膦酸)、dota-4amp(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基-亚甲基膦酸)、cb-te2a(1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、nota(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)、notp(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸)、tetpa(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、teta(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、heha(1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、pepa(1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-n,n’,n”,n”’,n””-五乙酸)、h4octapa(n,n’-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-n,n’-二乙酸)、h2dedpa(1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲基氨基]乙烷)、h6phospa(n,n’-(亚甲基膦酸酯)-n,n’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二氨基乙烷)、ttha(三亚乙基四胺-n,n,n’,n”,n”’,n”’-六乙酸)、do2p(四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)、hp-do3a(羟基丙基四氮杂环十二烷三乙酸)、edta(乙二胺四乙酸)、去铁胺、dtpa(二亚乙基三胺五乙酸)、dtpa-bma(二亚乙基三胺五乙酸-双甲基酰胺)、hopo(八齿羟基吡啶酮)或卟啉。

14、本领域普通技术人员将理解，在本发明的实践中螯合部分的使用不限于本文公开的特定构建体，而是可以包括其他已知的螯合部分。

15、在一些实施方案中，螯合部分具有以下结构：

16、

17、其中y1为–ch2och2(l2)n-b、c＝o(l2)n-b或c＝s(l2)n-b，且y2为–ch2co2h；

18、其中y1为h，y2为l1-(l2)n-b。

19、在一些实施方案中，l1具有以下结构：

20、

21、式iii

22、其中r2是任选取代的氢或-co2h。

23、在一些实施方案中，金属可以选自bi、pb、y、mn、cr、fe、co、zn、ni、tc、in、ga、cu、re、sm、镧系元素或锕系元素，用作成像或治疗剂。适用于与式(i)的化合物络合的放射性核素的具体实例包括47sc、55co、60cu、61cu、62cu、64cu、67cu、66ga、67ga、68ga、82rb、86y、87y、90y、97ru、105rh、109pd、111in、117msn、149pm、149tb、153sm、177lu、186re、188re、199au、201tl、203pb、212pb、212bi、213bi、225ac、和227th。

24、在一些实施方案中，b是治疗部分或靶向部分。

25、在一些实施方案中，治疗部分或靶向部分是抗体、其抗原结合片段或其他靶向蛋白，例如纳米抗体、亲和体(affibody)和来自纤连蛋白iii型结构域的共有序列。

26、在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段特异性结合胰岛素样生长因子1受体(igf-1r)。

27、在一些实施方案中，交联基团是氨基反应性、甲硫氨酸反应性交联基团、硫醇反应性交联基团或分选酶介导的偶联序列。

28、在一些实施方案中，氨基反应性、甲硫氨酸反应性或硫醇反应性交联基团包含活化的酯例如羟基琥珀酰亚胺酯、n-羟基磺基琥珀酰亚胺、2,3,5,6-四氟苯酚酯、4-硝基苯酚酯或亚氨酸酯、酸酐、硫醇、二硫化物、马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、应变炔烃、应变烯烃、卤素、磺酸酯、卤代乙酰基、胺、酰肼、双吖丙啶、膦、四嗪、异硫氰酸酯或氧杂氮杂环丙烷。

29、在一些实施方案中，分选酶识别序列可以包含末端甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(ggg)和/或lptxg氨基酸序列，其中x是任何氨基酸。

30、本领域普通技术人员将理解，在本发明的实践中交联基团的使用不限于本文公开的特定构建体，而是可以包括其他已知的交联基团。

31、在一些实施方案中，交联基团选自：

32、

33、在一些实施方案中，y1为h。

34、在一些实施方案中，x1为c＝o(nr1)且r1为h。

35、在一些实施方案中，z1为-ch2。

36、在一些实施方案中，l2的n值为1。

37、在一些实施方案中，该化合物选自：

38、

39、在一些实施方案中，金属是放射性核素。

40、在一些实施方案中，放射性核素是111in。

41、在一些实施方案中，放射性核素是68ga。

42、在一些实施方案中，放射性核素是86y。

43、在一些实施方案中，金属是发射β的放射性核素。

44、在一些实施方案中，放射性核素是67cu、177lu或90y。

45、在一些实施方案中，金属是发射α的放射性核素。

46、在一些实施方案中，放射性核素是225ac、212pb、227th或其子代(子同位素)。

47、在另一方面，本发明的特征在于药物组合物，其包含任何前述化合物和药学上可接受的赋形剂。

48、在另一方面，本发明的特征在于放射治疗计划和/或放射治疗的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用任何前述化合物或药物组合物。

49、在另一方面，本发明的特征在于检测和/或治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用对放射治疗计划有效的量的任何前述化合物或药物组合物的第一剂量，随后施用治疗有效量的任何前述化合物或药物组合物的后续剂量。

50、在一些实施方案中，以第一剂量施用的化合物或组合物和以第二剂量施用的化合物或组合物是相同的。

51、在一些实施方案中，以第一剂量施用的化合物或组合物和以第二剂量施用的化合物或组合物是不同的。

52、在一些实施方案中，癌症是实体瘤或血液学(液体)癌症。

53、在一些实施方案中，实体瘤癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、尤因肉瘤、多发性骨髓瘤或急性髓细胞性白血病。

54、在一些实施方案中，前述方法还包括施用抗增殖剂、放射增敏剂或免疫调节剂或免疫调控剂。

55、在一些实施方案中，任何前述化合物或其组合物和抗增殖剂或放射增敏剂在彼此相差28天内(例如14、7、6、5、4、3、2或1天内)施用。

56、在一些实施方案中，任何上述化合物或其组合物和免疫调节剂或免疫调控剂在彼此相差90天内(例如80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2或1天内)施用。

57、在另一方面，本发明特征在于制备放射缀合物(例如，本文所述的任何放射缀合物)的方法。该方法包括以下步骤：(a)将双官能螯合物与生物分子缀合，(b)纯化由步骤(a)产生的缀合物，和(c)在小于35℃(例如20-25℃)的温度下螯合一种或多种放射性核素(例如，一种或多种ac-225放射性核素)与步骤(b)的纯化的缀合物以产生放射缀合物(例如锕放射缀合物)。

58、在一些实施方案中，放射缀合物是放射免疫缀合物(例如本文所述的任何放射免疫缀合物)。

59、在一些实施方案中，缀合步骤(a)的反应混合物的ph小于6.4(例如6.3、6.2、6.1、6.0、5.9或5.8或更小)。

60、在一些实施方案中，缀合步骤(c)的反应混合物的ph小于5.5(例如5.4、5.3、5.2、5.1或5.0或更小)或大于7.0(例如7.1、7.2、7.3、7.4、7.5或更高)。

61、在一些实施方案中，缀合步骤(c)的反应混合物的温度为20-34℃(例如21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃或34℃)。

62、化学术语：

63、如本文所用，术语“酰基”表示如本文所定义的氢或烷基(例如，卤代烷基)，其通过如本文所定义的羰基与母体分子基团连接，并且示例为甲酰基(即，羧基醛基)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基等。示例性的未取代的酰基包括1至7个，1至11个或1至21个碳。在一些实施方案中，烷基进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基取代。

64、除非另有说明，否则本文所用的术语“烷基”包括具有1至20个碳(例如1至10或1至6个碳)的直链和支链饱和基团。烷基的例子有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、新戊基等，并且可以任选地被一个、两个、三个或在具有两个或更多个碳的烷基的情况下四个取代基取代，所述取代基独立地选自：(1)c1-6烷氧基；(2)c1-6烷基亚磺酰基；(3)如本文所定义的氨基(例如，未取代的氨基(即，-nh2)或取代的氨基(即，-n(rn1)2，其中rn1如对于氨基所定义)；(4)c6-10芳基-c1-6烷氧基；(5)叠氮基；(6)卤素；(7)(c2-9杂环基)氧基；(8)羟基，任选地被o-保护基取代；(9)硝基；(10)氧代(例如，羧基醛或酰基)；(11)c1-7螺环基；(12)硫代烷氧基；(13)硫醇；(14)-co2ra’，任选地被o-保护基取代并且其中ra’选自(a)c1-20烷基(例如，c1-6烷基)，(b)c2-20烯基(例如，c2-6烯基)，(c)c6-10芳基，(d)氢，(e)c1-6亚烷基-c6-10芳基，(f)氨基-c1-20烷基，(g)-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3or’的聚乙二醇，其中s1为1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，且r’为h或c1-20烷基，和(h)-nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1的氨基-聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且每个rn1独立地是氢或任选地取代的c1-6烷基；(15)-c(o)nrb’rc’，其中rb′和rc′各自独立地选自(a)氢，(b)c1-6烷基，(c)c6-10芳基，和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(16)-so2rd’，其中rd’选自(a)c1-6烷基，(b)c6-10芳基，(c)c1-6亚烷基-c6-10芳基和(d)羟基；(17)-so2nre’rf’，其中re’和rf’各自独立地选自：(a)氢，(b)c1-6烷基，(c)c6-10芳基和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(18)-c(o)rg’，其中rg'选自(a)c1-20烷基(例如，c1-6烷基)，(b)c2-20烯基(例如，c2-6烯基)，(c)c6-10芳基，(d)氢，(e)c1-6亚烷基-c6-10芳基，(f)氨基-c1-20烷基，(g)-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3or’的聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且r’是h或c1-20烷基，和(h)nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1的氨基-聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且每个rn1独立地是氢或任选取代的c1-6烷基；(19)-nrh’c(o)ri’，其中rh’选自(a1)氢和(b1)c1-6烷基，并且ri’选自(a2)c1-20烷基(如c1-6烷基)，(b2)c2-20烯基(如c2-6烯基)，(c2)c6-10芳基，(d2)氢，(e2)c1-6亚烷基-c6-10芳基，(f2)氨基-c1-20烷基，(g2)-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3or’的聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，且r'为h或c1-20烷基，和(h2)-nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1的氨基-聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且每个rn1独立地是氢或任选取代的c1-6烷基；(20)-nrj’c(o)ork’，其中rj'选自(a1)氢和(b1)c1-6烷基，并且rk’选自(a2)c1-20烷基(例如，c1-6烷基)，(b2)c2-20烯基(例如，c2-6烯基)，(c2)c6-10芳基，(d2)氢，(e2)c1-6亚烷基-c6-10芳基，(f2)氨基-c1-20烷基，(g2)-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3or’的聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且r’是h或c1-20烷基，和(h2)-nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1的氨基-聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，且每个rn1独立地为氢或任选取代的c1-6烷基；和(21)脒。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以如本文所述被进一步取代。例如，c1-亚烷基芳基的亚烷基可以进一步被氧代基取代以提供各自的芳酰基取代基。

65、本文所用的术语“亚烷基”和前缀“亚烷基-”(“alk-”)表示通过去除两个氢原子衍生自直链或支链饱和烃的饱和二价烃基，并例示为亚甲基、亚乙基、亚异丙基等。术语“cx-y亚烷基”和前缀“cx-y亚烷基-”表示具有x到y个碳的亚烷基。x的示例性值为1、2、3、4、5和6，y的示例性值为2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20(例如，c1-6、c1-10、c2-20、c2-6、c2-10或c2-20亚烷基)。在一些实施方案中，亚烷基可进一步被1、2、3或4个本文所定义的烷基的取代基取代。

66、如本文所用，术语“烯基”表示除非另外指明，2至20个碳(例如2至6或2至10个碳)的含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链基团，并例示为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基包括顺式和反式异构体。烯基可任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自如本文所定义的氨基、芳基、环烷基或杂环基(例如，杂芳基)，或本文所述的任何示例性的烷基取代基。

67、如本文所用，术语“炔基”表示含有碳-碳三键的2至20个碳原子(例如2至4、2至6或2至10个碳)的单价直链或支链基团，并例示为乙炔基、1-丙炔基等。炔基基团可以任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自如本文所定义的芳基、环烷基或杂环基(例如，杂芳基)或本文所述的任何示例性烷基取代基。

68、如本文所用，术语“氨基”代表-n(rn1)2，其中每个rn1独立地为h、oh、no2、n(rn2)2、so2orn2、so2rn2、sorn2、n-保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、亚烷基芳基、环烷基、亚烷基环烷基、羧基烷基(例如，任选地被o-保护基取代，例如任选地取代的芳基烷氧基羰基或本文所述的任何基团)、磺基烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)、烷氧基羰基烷基(例如，任选地被o-保护基取代，例如任选取代的芳基烷氧基羰基或本文所述的任何基团)、杂环基(例如杂芳基)或亚烷基杂环基(例如亚烷基杂芳基)，其中这些所列举的rn1基团中的每一个可以任选地被取代，如本文对每个基团所定义；或两个rn1结合形成杂环基或n-保护基，并且其中每个rn2独立地为h、烷基或芳基。本发明的氨基可以是未取代的氨基(即-nh2)或取代的氨基(即-n(rn1)2)。在优选的实施方案中，氨基是-nh2或-nhrn1，其中rn1独立地是oh、no2、nh2、nrn22、so2orn2、so2rn2、sorn2、烷基、羧基烷基、磺基烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)、烷氧基羰基烷基(例如，叔丁氧基羰基烷基)或芳基，并且每个rn2可以是h、c1-20烷基(例如，c1-6烷基)或c6-10芳基。

69、如本文所述，术语“氨基酸”是指具有侧链、氨基和酸基(例如，-co2h的羧基或-so3h的磺基)的分子，其中氨基酸通过侧链、氨基或酸基(例如，侧链)连接到母体分子基团。在一些实施方案中，氨基酸通过羰基连接至母体分子基团，其中侧链或氨基基团连接至羰基。示例性的侧链包括任选取代的烷基、芳基、杂环基、亚烷基芳基、亚烷基杂环基、氨基烷基、氨基甲酰基烷基和羧基烷基。示例性氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟基正缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。氨基酸基团可以任选地被一个、两个、三个或在具有两个或更多个碳的氨基酸基团的情况下四个取代基取代，所述取代基独立地选自：(1)c1-6烷氧基；(2)c1-6烷基亚磺酰基；(3)如本文所定义的氨基(例如，未取代的氨基(即，-nh2)或取代的氨基(即，-n(rn1)2，其中rn1如对于氨基所定义)；(4)c6-10芳基-c1-6烷氧基；(5)叠氮基；(6)卤素；(7)(c2-9杂环基)氧基；(8)羟基；(9)硝基；(10)氧代(例如，羧基醛或酰基)；(11)c1-7螺环基；(12)硫代烷氧基；(13)硫醇；(14)-co2ra’，其中ra’选自(a)c1-20烷基(例如，c1-6烷基)，(b)c2-20烯基(例如，c2-6烯基)，(c)c6-10芳基，(d)氢，(e)c1-6亚烷基-c6-10芳基，(f)氨基-c1-20烷基，(g)-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3or’的聚乙二醇，其中s1为1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，且r’为h或c1-20烷基，和(h)-nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1的氨基-聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且每个rn1独立地是氢或任选地取代的c1-6烷基；(15)-c(o)nrb’rc’，其中rb′和rc′各自独立地选自(a)氢，(b)c1-6烷基，(c)c6-10芳基，和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(16)-so2rd’，其中rd’选自(a)c1-6烷基，(b)c6-10芳基，(c)c1-6亚烷基-c6-10芳基和(d)羟基；(17)-so2nre’rf’，其中re’和rf’各自独立地选自：(a)氢，(b)c1-6烷基，(c)c6-10芳基和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(18)-c(o)rg’，其中rg'选自(a)c1-20烷基(例如，c1-6烷基)，(b)c2-20烯基(例如，c2-6烯基)，(c)c6-10芳基，(d)氢，(e)c1-6亚烷基-c6-10芳基，(f)氨基-c1-20烷基，(g)-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3or’的聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且r’是h或c1-20烷基，和(h)nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1的氨基-聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且每个rn1独立地是氢或任选取代的c1-6烷基；(19)-nrh’c(o)ri’，其中rh’选自(a1)氢和(b1)c1-6烷基，并且ri’选自(a2)c1-20烷基(如c1-6烷基)，(b2)c2-20烯基(如c2-6烯基)，(c2)c6-10芳基，(d2)氢，(e2)c1-6亚烷基-c6-10芳基，(f2)氨基-c1-20烷基，(g2)-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3or’的聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，且r’为h或c1-20烷基，和(h2)-nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1的氨基-聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且每个rn1独立地是氢或任选取代的c1-6烷基；(20)-nrj’c(o)ork’，其中rj'选自(a1)氢和(b1)c1-6烷基，并且rk’选自(a2)c1-20烷基(例如，c1-6烷基)，(b2)c2-20烯基(例如，c2-6烯基)，(c2)c6-10芳基，(d2)氢，(e2)c1-6亚烷基-c6-10芳基，(f2)氨基-c1-20烷基，(g2)-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3or’的聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，并且r’是h或c1-20烷基，和(h2)-nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1的氨基-聚乙二醇，其中s1是1到10的整数(例如1到6或1到4)，s2和s3各自独立地是0到10的整数(例如0到4，0到6，1到4，1到6，或1到10)，且每个rn1独立地为氢或任选取代的c1-6烷基；和(21)脒。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以如本文所述被进一步取代。

70、如本文所用，术语“芳基”表示具有一个或两个芳环的单、双环或多环碳环系统，并例示为苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、茚基等，并且可以任选地被1、2、3、4或5个独立选自下列的取代基取代：(1)c1-7酰基(例如，羧基醛)；(2)c1-20烷基(例如，c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷基亚磺酰基-c1-6烷基、氨基-c1-6烷基、叠氮基-c1-6烷基、(羧基醛)-c1-6烷基、卤代-c1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-c1-6烷基、硝基-c1-6烷基或c1-6硫代烷氧基-c1-6烷基)；(3)c1-20烷氧基(例如，c1-6烷氧基，例如全氟烷氧基)；(4)c1-6烷基亚磺酰基；(5)c6-10芳基；(6)氨基；(7)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(8)叠氮基；(9)c3-8环烷基；(10)c1-6亚烷基-c3-8环烷基；(11)卤素；(12)c1-12杂环基(例如c1-12杂芳基)；(13)(c1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)c1-20硫代烷氧基(例如，c1-6硫代烷氧基)；(17)–(ch2)qco2ra’，其中q是0至4的整数，并且ra’选自(a)c1-6烷基，(b)c6-10芳基，(c)氢，和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(18)–(ch2)qconrb’rc’，其中q是0至4的整数，并且其中rb’和rc’独立地选自(a)氢，(b)c1-6烷基，(c)c6-10芳基和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(19)–(ch2)qso2rd’，其中q为0到4的整数，且其中rd’选自(a)烷基，(b)c6-10芳基和(c)亚烷基-c6-10芳基；(20)–(ch2)qso2nre’rf’，其中q是0到4的整数，且其中re’和rf’各自独立地选自(a)氢，(b)c1-6烷基，(c)c6-10芳基和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(21)硫醇；(22)c6-10芳氧基；(23)c3-8环烷氧基；(24)c6-10芳基-c1-6烷氧基；(25)c1-6亚烷基-c1-12杂环基(例如，c1-6亚烷基-c1-12杂芳基)；(26)c2-20烯基；和(27)c2-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以如本文所述被进一步取代。例如，c1-亚烷基芳基或c1-亚烷基杂环基的亚烷基可以进一步被氧代基取代以提供各自的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。

71、如本文所用，术语“芳基烷基”表示如本文所定义的芳基，其通过如本文所定义的亚烷基连接至母体分子基团。示例性的未取代的芳基烷基为7至30个碳(例如7至16个碳或7至20个碳，例如c1-6亚烷基-c6-10芳基、c1-10亚烷基-c6-10芳基、或c1-20亚烷基-c6-10芳基)。在一些实施方案中，亚烷基和芳基各自可以进一步被1、2、3或4个如本文对于各个基团所定义的取代基取代。之前具有前缀“亚烷基-”的其他基团以相同方式定义，其中“亚烷基”是指c1-6亚烷基，除非另有说明，并且所连接的化学结构如本文所定义。

72、本文所用的术语“羰基”表示c(o)基团，其也可以表示为c＝o。

73、如本文所用，术语“羧基”是指-co2h。

74、本文所用的术语“氰基”表示-cn基团。

75、除非另有说明，否则本文所用的术语“环烷基”表示三至八个碳的单价饱和或不饱和非芳族环状烃基，并且示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环庚基等。当环烷基包括一个碳-碳双键或一个碳-碳三键时，该环烷基可分别称为“环烯基”或“环炔基”。示例性的环烯基和环炔基包括环戊烯基、环己烯基、环己炔基等。本发明的环烷基可任选地被以下基团取代：(1)c1-7酰基(例如，羧基醛)；(2)c1-20烷基(例如，c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷基亚磺酰基-c1-6烷基、氨基-c1-6烷基、叠氮基-c1-6烷基、(羧基醛)-c1-6烷基、卤代-c1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-c1-6烷基、硝基-c1-6烷基或c1-6硫代烷氧基-c1-6烷基)；(3)c1-20烷氧基(例如，c1-6烷氧基，例如全氟烷氧基)；(4)c1-6烷基亚磺酰基；(5)c6-10芳基；(6)氨基；(7)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(8)叠氮基；(9)c3-8环烷基；(10)c1-6亚烷基-c3-8环烷基；(11)卤素；(12)c1-12杂环基(例如c1-12杂芳基)；(13)(c1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)c1-20硫代烷氧基(例如，c1-6硫代烷氧基)；(17)–(ch2)qco2ra’，其中q是0至4的整数，并且ra’选自(a)c1-6烷基，(b)c6-10芳基，(c)氢，和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(18)–(ch2)qconrb’rc’，其中q是0至4的整数，并且其中rb’和rc’独立地选自(a)氢，(b)c6-10烷基，(c)c6-10芳基和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(19)–(ch2)qso2rd’，其中q为0到4的整数，且其中rd’选自(a)c6-10烷基，(b)c6-10芳基和(c)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(20)–(ch2)qso2nre’rf’，其中q是0到4的整数，且其中re’和rf’各自独立地选自(a)氢，(b)c6-10烷基，(c)c6-10芳基和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(21)硫醇；(22)c6-10芳氧基；(23)c3-8环烷氧基；(24)c6-10芳基-c1-6烷氧基；(25)c1-6亚烷基-c1-12杂环基(例如，c1-6亚烷基-c1-12杂芳基)；(26)氧代；(27)c2-20烯基；和(28)c2-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以如本文所述被进一步取代。例如，c1-亚烷基芳基或c1-亚烷基杂环基的亚烷基可以进一步被氧代基取代以提供各自的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。

76、如本文所用，术语“非对映异构体”是指彼此不是镜像且彼此不可重叠的立体异构体。

77、如本文所用，术语“对映异构体”是指本发明化合物的每种单独的光学活性形式，其具有至少80％的光学纯度或对映异构体过量(通过本领域标准方法确定)(即，至少90％的一种对映异构体和至多10％的另一种对映异构体)，优选至少90％，更优选至少98％的光学纯度或对映异构体过量。

78、本文所用的术语“卤素”代表选自溴、氯、碘或氟的卤素。

79、本文所用的术语“杂烷基”是指本文所定义的烷基，其中一个或两个组成碳原子分别被氮、氧或硫取代。在一些实施方案中，杂烷基可以进一步被1、2、3或4个如本文针对烷基所述的取代基取代。如本文所用，术语“杂烯基”和“杂炔基”分别是指如本文所定义的烯基和炔基，其中一个或两个组成碳原子分别被氮、氧或硫取代。在一些实施方案中，杂烯基和杂炔基基团可以进一步被1、2、3或4个如本文所述的烷基的取代基取代。

80、如本文所用，术语“杂芳基”表示如本文所定义的杂环基的子集，其是芳族的：即，它们在单环或多环系统内包含4n+2个π电子。示例性的未取代的杂芳基具有1至12(例如1至11，1至10，1至9，2至12，2至11，2至10或2至9)个碳。在一些实施方案中，杂芳基被如对于杂环基所定义的1、2、3或4个取代基取代。

81、术语“杂芳基烷基”是指通过如本文定义的亚烷基连接到母体分子基团的如本文定义的杂芳基。示例性的未取代的杂芳基烷基为2至32个碳(例如，2到22，2到18，2到17，2到16，3到15，2到14，2到13或2到12个碳，例如c1-6亚烷基-c1-12杂芳基、c1-10亚烷基-c1-12杂芳基、或c1-20亚烷基-c1-12杂芳基)。在一些实施方案中，亚烷基和杂芳基各自可以进一步被1、2、3或4个如本文中对于各自基团所定义的取代基取代。杂芳基烷基是杂环基烷基的子集。

82、除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环基”表示5元、6元或7元环，其含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。5元环具有零至两个双键，6元和7元环具有零至三个双键。示例性的未取代的杂环基具有1至12(例如1至11，1至10，1至9，2至12，2至11，2至10或2至9)个碳。术语“杂环基”还表示具有桥联多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳和/或杂原子桥接单环的两个不相邻的成员，例如奎宁环基基团。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环稠合至一个、两个或三个碳环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环，例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。稠合杂环基的实例包括托烷和1,2,3,5,8,8a-六氢吲嗪。杂环包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、嘌呤基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基等，包括其二氢和四氢形式，其中一个或多个双键被氢还原和取代。其他示例性的杂环基包括：2,3,4,5-四氢-2-氧代-噁唑基；2,3-二氢-2-氧代-1h-咪唑基；2,3,4,5-四氢-5-氧代-1h-吡唑基(例如2,3,4,5-四氢-2-苯基-5-氧代-1h-吡唑基)；2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代-1h-咪唑基(例如2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代-5-甲基-5-苯基-1h-咪唑基)；2,3-二氢-2-硫代-1,3,4-噁二唑基(例如2,3-二氢-2-硫代-5-苯基-1,3,4-噁二唑基)；4,5-二氢-5-氧代-1h-三唑基(例如4,5-二氢-3-甲基-4-氨基5-氧代-1h-三唑基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代吡啶基(例如1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3,3-二乙基吡啶基)；2,6-二氧代-哌啶基(例如2,6-二氧代-3-乙基-3-苯基哌啶基)；1,6-二氢-6-氧代嘧啶基；1,6-二氢-4-氧代嘧啶基(例如2-(甲硫基)-1,6-二氢-4-氧代-5-甲基嘧啶-1-基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代嘧啶基(例如1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3-乙基嘧啶基)；1,6-二氢-6-氧代-哒嗪基(例如1,6-二氢-6-氧代-3-乙基哒嗪基)；1,6-二氢-6-氧代-1,2,4-三嗪基(例如1,6-二氢-5-异丙基-6-氧代-1,2,4-三嗪基)；2,3-二氢-2-氧代-1h-吲哚基(例如3,3-二甲基-2,3-二氢-2-氧代-1h-吲哚基和2,3-二氢-2-氧代-3,3′-螺丙烷-1h-吲哚-1-基)；1,3-二氢-1-氧代-2h-异-吲哚基；1,3-二氢-1,3-二氧代-2h-异-吲哚基；1h-苯并吡唑基(例如1-(乙氧基羰基)-1h-苯并吡唑基)；2,3-二氢-2-氧代-1h-苯并咪唑基(例如3-乙基-2,3-二氢-2-氧代-1h-苯并咪唑基)；2,3-二氢-2-氧代-苯并噁唑基(例如5-氯-2,3-二氢-2-氧代-苯并噁唑基)；2,3-二氢-2-氧代-苯并噁唑基；2-氧代-2h-苯并吡喃基；1,4-苯并二噁烷基；1,3-苯并二噁烷基；2,3-二氢-3-氧代,4h-1,3-苯并噻嗪基；3,4-二氢-4-氧代-3h-喹唑啉基(quinazolinyl)(例如2-甲基-3,4-二氢-4-氧代-3h-喹唑啉基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3h-喹唑啉基(quinazolyl)(例如1-乙基-1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3h-喹唑啉基)；1,2,3,6-四氢-2,6-二氧代-7h-嘌呤基(例如1,2,3,6-四氢-1,3-二甲基-2,6-二氧代-7h-嘌呤基)；1,2,3,6-四氢-2,6-二氧代-1h–嘌呤基(例如1,2,3,6-四氢-3,7-二甲基-2,6-二氧代-1h-嘌呤基)；2-氧代苯并[c,d]吲哚基；1,1-二氧代-2h-萘并[1,8-c,d]异噻唑基；和1,8-萘二甲酰胺。另外的杂环包括3,3a,4,5,6,6a-六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、高哌嗪基(或二氮杂环庚烷基)、四氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。杂环基团还包括下式的基团

83、其中

84、e'选自-n-和-ch-；f'选自-n＝ch-、-nh-ch2-、-nh-c(o)-、-nh-、-ch＝n-、-ch2-nh-、-c(o)-nh-、-ch＝ch-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2o-、-och2-、-o-、和-s-；g'选自-ch-和-n-。本文提及的任何杂环基可任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的取代基取代：(1)c1-7酰基(例如，羧基醛)；(2)c1-20烷基(例如，c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷基亚磺酰基-c1-6烷基、氨基-c1-6烷基、叠氮基-c1-6烷基、(羧基醛)-c1-6烷基、卤代-c1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-c1-6烷基、硝基-c1-6烷基或c1-6硫代烷氧基-c1-6烷基)；(3)c1-20烷氧基(例如，c1-6烷氧基，例如全氟烷氧基)；(4)c1-6烷基亚磺酰基；(5)c6-10芳基；(6)氨基；(7)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(8)叠氮基；(9)c3-8环烷基；(10)c1-6亚烷基-c3-8环烷基；(11)卤素；(12)c1-12杂环基(例如c1-12杂芳基)；(13)(c1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)c1-20硫代烷氧基(例如，c1-6硫代烷氧基)；(17)–(ch2)qco2ra’，其中q是0至4的整数，并且ra’选自(a)c1-6烷基，(b)c6-10芳基，(c)氢，和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(18)–(ch2)qconrb’rc’，其中q是0至4的整数，并且其中rb’和rc’独立地选自(a)氢，(b)c6-10烷基，(c)c6-10芳基和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(19)–(ch2)qso2rd’，其中q为0到4的整数，且其中rd’选自(a)c6-10烷基，(b)c6-10芳基和(c)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(20)–(ch2)qso2nre’rf’，其中q是0到4的整数，且其中re’和rf’各自独立地选自(a)氢，(b)c1-6烷基，(c)c6-10芳基和(d)c1-6亚烷基-c6-10芳基；(21)硫醇；(22)c6-10芳氧基；(23)c3-8环烷氧基；(24)芳基烷氧基；(25)c1-6亚烷基-c1-12杂环基(例如，c1-6亚烷基-c1-12杂芳基)；(26)氧代；(27)(c1-12杂环基)亚氨基；(28)c2-20烯基；和(29)c2-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以如本文所述被进一步取代。例如，c1-亚烷基芳基或c1-亚烷基杂环基的亚烷基可以进一步被氧代基取代以提供各自的芳酰基和(杂环基)酰基取代基。

85、本文所用的术语“烃”表示仅由碳和氢原子组成的基团。

86、本文所用的术语“羟基”表示-oh基团。在一些实施方案中，羟基可被1、2、3或4个本文对于烷基所定义的取代基(例如，o-保护基)取代。

87、本文所用的术语“异构体”是指本发明任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、对映异构体或非对映异构体。认识到本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即几何e/z异构体)或非对映异构体(例如对映异构体(即(+)或(-))或顺/反异构体)。根据本发明，本文所述的化学结构以及因此的本发明的化合物包括所有相应的立体异构体，即立体几何上纯的形式(例如，几何学上纯的、对映体上纯的或非对映体上纯的)和对映异构体和立体异构体混合物，例如外消旋体。本发明化合物的对映异构体和立体异构体混合物通常可以通过众所周知的方法，例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐络合物或在手性溶剂中结晶该化合物，拆分成其组分对映异构体或立体异构体。对映异构体和立体异构体也可以通过熟知的不对称合成方法从立体几何上或对映体上纯的中间体、试剂和催化剂获得。

88、如本文所用，术语“n-保护的氨基”是指如本文所定义的氨基，其连接有一个或两个如本文所定义的n-保护基。

89、本文所用的术语“n-保护基”表示旨在保护氨基免于合成过程中发生不希望的反应的那些基团。常用的n-保护基公开于greene,“protective groups in organicsynthesis,”第3版(john wiley&sons,new york,1999)，其通过引用并入本文。n-保护基包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂，例如保护的或未保护的d、l或d,l-氨基酸，例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含磺酰基的基团，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，例如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；亚烷基芳基，如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等，以及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基等。优选的n-保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(boc)和苄氧基羰基(cbz)。

90、本文所用的术语“o-保护基”表示旨在保护含氧(例如苯酚、羟基或羰基)基团免于在合成过程中发生不希望的反应的那些基团。常用的o-保护基公开于greene,“protectivegroups in organic synthesis,”第3版(john wiley&sons,new york,1999)，其通过引用并入本文。示例性的o-保护基包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧基乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲酰胺基和4-硝基苯甲酰基；烷基羰基，例如酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等；任选取代的芳基羰基，例如苯甲酰基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(tom)、三异丙基甲硅烷基(tips)等；与羟基形成醚的基团，例如甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、正异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-乙基己基氧基羰基、环己基氧基羰基、甲氧基羰基等；烷氧基烷氧基羰基，例如甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-乙氧基乙氧基羰基、2-丁氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、炔丙基氧基羰基、2-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基等；卤代烷氧基羰基，例如2-氯乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等；任选取代的芳基烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、对甲基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二硝基苄氧基羰基、3,5-二甲基苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、芴基甲基氧基羰基等；以及任选取代的芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、邻硝基苯氧基羰基、2,4-二硝基苯氧基羰基、对甲基苯氧基羰基、间甲基苯氧基羰基、邻溴苯氧基羰基、3,5-二甲基苯氧基羰基、对氯苯氧基羰基、2-氯-4-硝基苯氧基-羰基等)；取代的烷基、芳基和亚烷基芳基醚(例如三苯甲基；甲硫基甲基；甲氧基甲基；苄氧基甲基；甲硅烷氧基甲基；2,2,2,-三氯乙氧基甲基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；乙氧基乙基；1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基；2-三甲基甲硅烷基乙基；叔丁基醚；对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基和硝基苄基)；甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基；三乙基甲硅烷基；三异丙基甲硅烷基；二甲基异丙基甲硅烷基；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；三苄基甲硅烷基；三苯基甲硅烷基；和二苯甲基甲硅烷基)；碳酸酯(例如，甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基；乙基；2,2,2-三氯乙基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基；乙烯基、烯丙基、硝基苯基；苄基；甲氧基苄基；3,4-二甲氧基苄基；和硝基苄基)；羰基保护基(例如缩醛和缩酮基，例如二甲基乙缩醛、1,3-二氧戊环等；缩羰酯；和二噻烷基，例如1,3-二噻烷、1,3-二硫戊环等)；羧酸保护基(例如，酯基，例如甲基酯、苄基酯、叔丁基酯、原酸酯等；和噁唑啉基。

91、如本文所用，术语“氧代”表示＝o。

92、本文所用的术语“聚乙二醇”表示包含一个或多个单体单元的烷氧基链，每个单体单元由–och2ch2-组成。聚乙二醇(peg)有时也称为聚环氧乙烷(peo)或聚氧乙烯(poe)，并且这些术语对于本发明的目的可以被认为是可互换的。例如，聚乙二醇可以具有结构-(ch2)s2(och2ch2)s1(ch2)s3o-，其中s1为1至10的整数(例如1至6或1至4)，并且s2和s3中的每一个独立地是0至10的整数(例如，0至4，0至6，1至4，1至6，或1至10)。聚乙二醇也可以被认为包括-nrn1(ch2)s2(ch2ch2o)s1(ch2)s3nrn1-的氨基-聚乙二醇，其中s1为1至10的整数(例如1至6或1至4)，并且s2和s3中的每一个独立地是0至10的整数(例如，0至4，0至6，1至4，1至6，或1至10)，且每个rn1独立地为氢或任选取代的c1-6烷基。

93、本文所用的术语“立体异构体”是指化合物(例如本文所述的任何式的化合物)可能具有的所有可能的不同异构以及构象形式，特别是基本分子结构的所有可能的立体化学和构象异构形式、所有非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。本发明的某些化合物可以以不同的互变异构形式存在，所有互变异构形式均包括在本发明的范围内。

94、本文所用的术语“磺酰基”表示-s(o)2-基团。

95、本文所用的术语“硫醇基”代表-sh基团。

96、定义

97、如本文所用，术语“组合施用”或“组合的施用”是指将两种或更多种试剂同时或在一定间隔内施用于受试者，使得每种试剂对患者的作用可能重叠。在一些实施方案中，它们在彼此相差90天内(例如80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2或1天内)、28天内(例如14、7、6、5、4、3、2、或1天内)、24小时内(例如12、6、5、4、3、2、或1小时内)、或约60、30、15、10、5、或1分钟内施用。在一些实施方案中，试剂的施用彼此足够紧密地间隔开，从而实现组合(例如，协同)作用。

98、如本文所用，“抗体”是指其氨基酸序列包括特异性结合指定抗原的免疫球蛋白及其片段的多肽或其片段。根据本发明的抗体可以是任何类型(例如，iga、igd、ige、igg或igm)或亚型(例如，iga1、iga2、igg1、igg2、igg3或igg4)。本领域普通技术人员将理解，抗体的特征序列或部分可以包括在抗体的一个或多个区域(例如，可变区、高变区、恒定区、重链、轻链和其组合)发现的氨基酸。此外，本领域普通技术人员将理解，抗体的特征序列或部分可以包括一个或多个多肽链，并且可以包括在相同多肽链或不同多肽链中发现的序列元件。

99、如本文所用，“抗原结合片段”是指保留母体抗体的结合特征的抗体的部分。

100、在本文中可互换地使用的术语“双官能螯合物”或“双官能缀合物”是指包含螯合基团或其金属络合物、连接基团和治疗部分、靶向部分或交联基团的化合物。

101、术语“癌症”是指由恶性肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，例如肿瘤、瘤、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。“实体肿瘤癌症”是包括异常组织块的癌症，例如肉瘤、癌和淋巴瘤。本文中可互换使用的“血液癌症”或“液体癌症”是存在于体液中的癌症，例如淋巴瘤和白血病。

102、如本文所用，术语“螯合物”是指可以在两个或更多个点处键合至中心金属或放射性金属原子的有机化合物或其部分。

103、如本文所用，术语“缀合物”是指包含螯合基团或其金属络合物、连接基团并且任选地包含治疗部分、靶向部分或交联基团的分子。

104、如本文所用，术语“化合物”是指包括所描述结构的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体。

105、本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体均是预期的。可以以光学活性或外消旋形式分离含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物。如何从光学活性起始原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、c＝n双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体均在本公开中考虑。描述了本公开的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以分离为异构体的混合物或分离的异构体形式。

106、本公开的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移引起的。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚氨酸对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置，例如，1h-和3h-咪唑，1h-、2h-和4h-1,2,4-三唑，1h-和2h-异吲哚以及1h-和2h-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。

107、在本说明书的各个地方，以组或范围公开了本公开的化合物的取代基。特别意图是，本公开包括这种组和范围的成员的每个和各个单独的子组合。例如，术语“c1-6烷基”特别地旨在单独公开甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。在本文中，“任选取代的x”(例如，任选取代的烷基)形式的短语旨在等同于“x，其中x是任选取代的”(例如，“烷基，其中所述烷基是任选取代的”)。这并不意味着指特征“x”(例如烷基)本身是任选的。

108、如本文所用，“检测剂”是指通过定位含有抗原的细胞可用于诊断疾病的分子或原子。用检测剂标记多肽的多种方法是本领域已知的。检测剂的实例包括但不限于放射性同位素和放射性核素、染料(例如具有生物素-链霉亲和素复合物)、造影剂、发光剂(例如fitc、若丹明、镧系元素磷光体、花青和近ir染料)和磁性剂例如钆螯合物。

109、如本文所用，术语“放射性核素”是指能够经历放射性衰变的原子(例如，3h、14c、15n、18f、35s、47sc、55co、60cu、61cu、62cu、64cu、67cu、75br、76br、77br、89zr、86y、87y、90y、97ru、99tc、99mtc、105rh、109pd、111in、123i、124i、125i、131i、149pm、149tb、153sm、166ho、177lu、186re、188re、198au、199au、203pb、211at、212pb、212bi、213bi、223ra、225ac、227th、229th、66ga、67ga、68ga、82rb、117msn、201tl)。术语放射核素、放射同位素或放射性同位素也可用于描述放射性核素。放射性核素可用作如上所述的检测剂。在一些实施方案中，放射性核素可以是发射α的放射性核素。

110、本文所用的试剂(例如，任何前述缀合物)的术语“有效量”是足以产生有益或所需结果(例如临床结果)的量，因此“有效量”取决于它应用的上下文。

111、如本文所用，术语“免疫缀合物”是指包括靶向部分(例如抗体、纳米抗体、亲和体或来自纤连蛋白iii型结构域的共有序列)的缀合物。在一些实施方案中，免疫缀合物包含平均至少0.10个缀合物每靶向部分(例如，平均至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4或5个缀合物每靶向部分。

112、如本文所用，术语“放射缀合物”是指包括放射性同位素或放射性核素(例如本文描述的任何放射性同位素或放射性核素)的任何缀合物。在一些实施方案中，放射性同位素或放射性核素是金属螯合物。

113、如本文所用，术语“放射免疫缀合物”是指包括放射性同位素或放射性核素(例如本文所述的任何放射性同位素或放射性核素)的任何免疫缀合物。在一些实施方案中，放射性同位素或放射性核素是金属螯合物。

114、如本文所用，术语“放射免疫疗法”是指使用放射免疫缀合物产生治疗效果的方法。在一些实施方案中，放射免疫疗法可包括向有此需要的受试者施用放射免疫缀合物，其中所述放射免疫缀合物的施用在所述受试者中产生治疗效果。在一些实施方案中，放射免疫疗法可包括向细胞施用放射免疫缀合物，其中施用放射免疫缀合物杀死细胞。其中放射免疫疗法涉及细胞的选择性杀死，在一些实施方案中，该细胞是患有癌症的受试者中的癌细胞。

115、如本文所用，术语“药物组合物”表示包含用药学上可接受的赋形剂配制的本文所述化合物的组合物。在一些实施方案中，该药物组合物是在政府监管机构的批准下制造或出售的，作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。可以将药物组合物配制成例如用于以单位剂型(例如片剂、胶囊剂、囊片、软明胶胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如作为霜剂、凝胶剂、洗剂或软膏剂)；用于静脉施用(例如，作为无颗粒栓塞的并在适合静脉内使用的溶剂系统中的无菌溶液)；或在本文所述的任何其他制剂中。

116、如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所述的化合物以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)，其对患者具有无毒和非炎性的特性。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、放射防护剂、吸附剂、助悬剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：抗坏血酸、组氨酸、磷酸盐缓冲剂、丁基化羟基甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(二元)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟乙酸淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c和木糖醇。

117、如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性或过敏反应的本文描述的化合物的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：berge等人,j.pharmaceutical sciences 66:1-19,1977和pharmaceutical salts:properties,selection,and use,(p.h.stahl和c.g.wermuth编辑),wiley-vch,2008。这些盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独制备。

118、本发明的化合物可以具有可电离的基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是包含无机或有机酸的酸加成盐，或者在酸性形式的本发明化合物的情况下，这些盐可以由无机或有机碱制备。通常，这些化合物被制备或用作为作为药学上可接受的酸或碱的加成产物制备的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的酸和碱是本领域众所周知的，例如盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，用于形成酸加成盐，以及氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺，用于形成碱式盐。合适的盐的制备方法在本领域中是确立的。

119、代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。

120、本文所用的术语“治疗部分”是指赋予治疗益处的任何分子或分子的任何部分。在一些实施方案中，治疗部分是蛋白质或多肽，例如抗体、其抗原结合片段。在一些实施方案中，治疗部分是小分子。

121、如本文所用，术语“靶向部分”是指与给定靶结合的任何分子或分子的任何部分。在一些实施方案中，靶向部分是蛋白质或多肽，例如抗体或其抗原结合片段、纳米抗体、亲和体或来自纤连蛋白iii型结构域的共有序列。

122、如本文所用，术语“交联基团”是指能够通过共价键连接两个或更多个分子的任何反应性基团。在一些实施方案中，交联基团是氨基反应性或硫醇反应性的交联基团。在一些实施方案中，氨基反应性或硫醇反应性的交联基团包含活化的酯例如羟基琥珀酰亚胺酯、2,3,5,6-四氟苯酚酯、4-硝基苯酚酯或亚氨酸酯、酸酐、硫醇、二硫化物、马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、应变炔烃、应变烯烃、卤素、磺酸酯、卤代乙酰基、胺、酰肼、双吖丙啶、膦、四嗪、异硫氰酸酯。在一些实施方案中，交联基团可以是甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸和/或亮氨酸-脯氨酸-(任何氨基酸)-苏氨酸-甘氨酸，它们是使用分选酶介导的偶联反应将靶向剂与连接基偶联的识别序列。本领域普通技术人员将理解，在本发明的实践中交联基团的使用不限于本文公开的特定构建体，而是可以包括其他已知的交联基团。

123、本文所用的术语“多肽”是指通过肽键彼此连接的一串至少两个氨基酸。在一些实施方案中，多肽可包含至少3-5个氨基酸，每个氨基酸通过至少一个肽键与其他氨基酸连接。本领域普通技术人员将理解，多肽可以包括一个或多个仍然能够整合到多肽链中的“非天然”氨基酸或其他实体。在一些实施方案中，多肽可以被糖基化，例如，多肽可以包含一个或多个共价连接的糖部分。在一些实施方案中，单个“多肽”(例如抗体多肽)可以包含两条或更多条单独多肽链，在某些情况下，它们可以例如通过一个或多个二硫键或其他方式彼此连接。

124、“受试者”是指人类或非人类动物(例如，哺乳动物)。

125、“基本同一性”或“基本相同”是指以下的多肽序列：其分别具有与参考序列相同的多肽序列，或当两个序列最佳对齐时分别具有指定百分比的在参考序列内相应位置处相同的氨基酸残基。例如，与参考序列“基本相同”的氨基酸序列具有与参考氨基酸序列至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的同一性。对于多肽，比较序列的长度通常为至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、90、100、150、200、250、300或350个连续氨基酸(例如，全长序列)。可以在默认设置下使用序列分析软件来测量序列同一性(例如，genetics computer group,universityof wisconsin biotechnology center,1710university avenue,madison,wi 53705的序列分析软件包)。这样的软件可以通过将同源度分配给各种取代、缺失和其他修饰来匹配相似序列。

126、如本文所用，并且在本领域中众所周知，“治疗”病况或该病况的“治疗”(例如本文所述的病况例如癌症)是获得有益或期望结果例如临床结果的方法。有益或期望的结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况；减少疾病、病症或病况的程度；疾病、病症或病况的稳定(即不恶化)状态；防止疾病、病症或病况的传播；延迟或减慢疾病、病症或病况的进展；改善或减轻疾病、病症或病况；和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“减轻”疾病、病症或病况是指疾病、病症或病况的程度和/或不希望的临床表现减轻，和/或进展的时程减慢或延长(与没有治疗时的程度或时程相比)。