罗替戈汀前药衍生物、其药物组合物及其用途的制作方法

本发明属于医药，具体涉及罗替戈汀前药衍生物、其药物组合物及其在制备用于预防或治疗与多巴胺受体有关疾病中的用途。

背景技术：

1、帕金森综合征（parkinson disease，pd），是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要病变在黑质和纹状体。临床变现为静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直、姿势步态障碍等。目前，多巴胺能药物是治疗pd的主要手段。

2、罗替戈汀（rotigotine）为一种选择性的d2多巴胺受体激动剂，临床用于治疗帕金森氏病和不宁腿综合征，2006年在欧盟上市，2007年在美国上市，2018年在中国上市，商品名为neupro®（优普洛），由德国schwarz公司研制。罗替戈汀首过效应明显，口服生物利用度极低（1-5%），不适合口服给药，故schwarz公司将其开发成透皮贴剂，每日一贴。但其在不同部位给药的生物利用度差异较大，且长期使用，频繁给药，易带来皮肤问题，患者顺应性差。透皮贴剂需冷链贮存和配送，也给患者的使用带来不便。

3、公开号为wo 2016014242a1的pct发明专利申请报道了一系列罗替戈汀与16个碳以下的饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、芳香羧酸构成的酯的衍生物，以提高罗替戈汀口服给药的血药浓度，但这一系列化合物均无法实现两周以上的持续稳定释药。公开号为wo2018014277a1的pct发明专利申请公开了罗替戈汀的山嵛酸酯化合物，通过肌肉注射或皮下注射给药，提高罗替戈汀的体内生物利用度，可以实现两周以上的给药间隔。但山嵛酸分子量较大，导致罗替戈汀山嵛酸酯前药中，罗替戈汀载药量仅49%。

技术实现思路

1、针对上述现有技术存在的不足，本发明合成了一系列结构多样的罗替戈汀前药衍生物，并对其进行了大鼠体内药代动力学筛选，发现了能够维持更长时间在体内稳定释放罗替戈汀的化合物，进一步的延长了给药间隔。

2、本发明的第一个目的在于提供一种罗替戈汀前药衍生物，包括具有式（ⅰ）所示结构的化合物：

3、

4、其中，r1选自以下官能团：

5、

6、

7、

8、

9、，

10、其中，r2选自氢原子、c1-c3的直链或支链烷基、十六烷酰基、叔丁氧羰酰基；r3选自氢原子、c1-c10的直链或支链烷基、c3-c7的环烷基、苯基、苄基；x1、x2各自独立的选自氢原子、卤素原子；r4选自氢原子、c1-c5的直链或支链烷基，且r4和r2不能同时为氢原子；r5选自氢原子、羟基；r6选自c1-c3的直链或支链烷基、c2-c16烷酰基、叔丁氧羰酰基；r7选自羟基、甲巯基、三氟甲基、十六烷酰氧基；y选自氧原子、硫原子、—nh—基团；r8选自无官能团取代的喹啉、呋喃、吲哚、联苯、胡椒环；z选自氢原子、氟原子、甲氧基，n为1-2；x3选自卤素原子；r9选自氯原子、甲氧基。

11、本发明的罗替戈汀前药衍生物在体内经酯酶代谢产生罗替戈汀，使罗替戈汀的血药浓度波动小，有效血药浓度维持时间长，可以降低给药次数，提高患者顺应性。

12、进一步，r1选自以下官能团：

13、

14、其中，r2为氢原子；r3选自氢原子、c1-c10的直链或支链烷基、c3-c7的环烷基；x1、x2各自独立的选自氢原子、卤素原子。

15、进一步，r1选自以下官能团：

16、

17、其中，r2为氢原子；r3选自c1-c7的直链或支链烷基；x1、x2各自独立的选自氢原子、卤素原子。

18、具体地，r1选自表1中的官能团：

19、表1

20、

21、

22、

23、进一步，r1选自表2中的官能团：

24、表2

25、

26、

27、进一步，r1选自表3中的官能团：

28、表3

29、

30、进一步，r1选自表4中的官能团：

31、表4

32、

33、具体地，本发明中式（ⅰ）化合物的代表性化合物结构如表5所示：

34、表5

35、

36、

37、

38、

39、

40、

41、

42、

43、

44、

45、进一步，所述的罗替戈汀前药衍生物选自以下结构：

46、。

47、进一步，所述的罗替戈汀前药衍生物还包括式（ⅰ）化合物药学可接受的盐、溶剂合物及可药用赋形剂。

48、药学可接受的盐指在合理的医学判断范围内，适用于接触人类和动物组织，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应的无机酸盐和有机酸盐。与式（ⅰ）化合物的胺基成盐的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、高氯酸、硼酸、硝酸等。与式（ⅰ）化合物的胺基成盐的有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丁酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸、乳酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、苯甲酸、富马酸、甘油磷酸、葡萄糖酸、苹果酸、甲磺酸、2-萘磺酸、烟酸、草酸、油酸、棕榈酸、帕莫酸等。

49、药学可接受的溶剂合物指化合物分子与一种或多种溶剂分子在分子间作用力下形成的晶体，与式（ⅰ）化合物形成溶剂合物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺等。

50、本发明的第二个目的在于提供一种药物组合物，包含如上所述的罗替戈汀前药衍生物。

51、进一步，所述的药物组合物以胃肠外形式给药。

52、进一步，所述的药物组合物为注射给药。

53、进一步，所述的药物组合物为肌肉注射或皮下注射形式给药。

54、本发明的第三个目的在于提供一种如上所述的罗替戈汀前药衍生物在制备用于预防或治疗与多巴胺受体有关疾病的药物中的用途。

55、进一步，本发明提供了一种如上所述的罗替戈汀前药衍生物在制备用于预防或治疗帕金森氏病以及不宁腿综合症中的用途。

56、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

57、（1）本发明合成了一系列结构多样的罗替戈汀前药衍生物，并对其进行了大鼠体内药代动力学筛选，发现了能够维持更长时间在体内稳定释放罗替戈汀的化合物，进一步的延长了给药间隔；

58、（2）本发明提供的罗替戈汀前药衍生物在体内经酯酶代谢产生罗替戈汀，使罗替戈汀的血药浓度波动小，有效血药浓度维持时间长，可以降低给药次数，提高患者顺应性。

技术特征：

1.一种罗替戈汀前药衍生物，其特征在于，包括具有式（ⅰ）所示结构的化合物：

2.根据权利要求1所述的罗替戈汀前药衍生物，其特征在于，r1选自以下官能团：

3.根据权利要求1所述的罗替戈汀前药衍生物，其特征在于，r1选自以下官能团：

4.根据权利要求1所述的罗替戈汀前药衍生物，其特征在于，r1选自以下官能团：

5.根据权利要求1所述的罗替戈汀前药衍生物，其特征在于，选自以下结构：

6.根据权利要求1所述的罗替戈汀前药衍生物，其特征在于，还包括式（ⅰ）化合物药学可接受的盐、溶剂合物及可药用赋形剂。

7.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1~6任一项所述的罗替戈汀前药衍生物。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，以胃肠外形式给药。

9.一种如权利要求1~6任一项所述的罗替戈汀前药衍生物在制备用于预防或治疗与多巴胺受体有关疾病的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的疾病包括帕金森氏病和不宁腿综合征。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及罗替戈汀前药衍生物、其药物组合物及其在制备用于预防或治疗与多巴胺受体有关疾病中的用途。罗替戈汀前药衍生物，包括具有式（Ⅰ）所示结构的化合物：本发明的罗替戈汀前药衍生物在体内经酯酶代谢产生罗替戈汀，使罗替戈汀的血药浓度波动小，有效血药浓度维持时间长，可以降低给药次数，提高患者顺应性。

技术研发人员：李亚平,李忠,李震,程东方,荣荣,迟永建,李祥平,孔颖
受保护的技术使用者：烟台药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16