一种以三正丁基环磷酸酐为缩合剂的酰胺类化合物的合成方法与流程

本发明属于酰胺类化合物的合成，具体涉及一种以三正丁基环磷酸酐为缩合剂的酰胺类化合物的合成方法。

背景技术：

1、羧酸与胺经缩合制备酰胺是一种常用的反应，应用广泛，如合成聚酰亚胺，其在薄膜、复合材料、粘合剂和功能性材料等各个领域得到广泛的应用；同时，酸胺缩合也被广泛应用在医药领域，如修饰蛋白质结构中氨基酸上的羧基，从而改变酶活性。酰胺类化合物是化学化工领域重要的原料和中间体，由于其特殊的化学性质而被广泛应用在医药领域。

2、酰胺类化合物通常采用缩合剂经脱水缩合的方法合成，而其中1-丙基磷酸环酐缩合剂因具备优异的特性，如反应温和、反应时间短、操作简单、无放大效应、后处理简单等，而被广泛使用在酰胺类化合物合成技术领域。但是，由于1-丙基磷酸环酐是易燃化学品，具有高毒性、强刺激性，近年来被列为监管化学品，导致获取困难。因此，亟需采用一种酸胺缩合反应适用范围广、反应高效、产物收率高的缩合剂。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的上述缺陷，本发明采用的具体技术方案如下：

2、一种以三正丁基环磷酸酐为缩合剂的酰胺类化合物的合成方法，酰胺类化合物的化学结构通式如i所示：

3、

4、其中，r、r1、r2独立为氢或取代基团；

5、在反应器中加入羧酸、胺、三正丁基环磷酸酐、碱和溶剂，经缩合反应制得所述酰胺类化合物。

6、在一些具体实施方案中，r为氢、烷基、芳基、杂芳基中的一种；r1、r2为氢、脂肪族取代基、芳香族取代基中的一种。

7、优选的，r为氢、c1～c10的烷基、苯环、吡啶环、氮杂环、稠环、苯衍生物、吡啶衍生物、氮杂环衍生物、稠环衍生物、6-溴吡啶基、4-氟-3-(三氟甲基)基、6-溴-2-萘基、n-甲酸叔丁酯基六氢吡啶基中的一种；r1、r2为氢、c1～c10的烷基、苯环、吡啶环、氮杂环、乙酸酯基、烷氧基中的一种。

8、在一些具体实施方案中，所述羧酸、胺、三正丁基环磷酸酐的物质的量比为1:0.8～1.5:1～1.5；所述碱的量为1.5～2.5当量，体积以毫升计，质量以克计，所述溶剂的体积数值是羧酸质量数值的2～10倍。

9、在一些具体实施方案中，反应温度为25～70℃；反应时间为0.5～3min。

10、优选为，反应温度为50～60℃；所述反应时间为1min。

11、上述反应采用一锅法制备酰胺类化合物，上述反应时间等同于停留反应时间，该反应方式具有反应操作简便的特点。

12、本发明可以结合流动化学反应的方式，提高反应收率。

13、一种以三正丁基环磷酸酐为缩合剂的酰胺类化合物的合成方法，所述酰胺类化合物的化学结构通式如i所示：

14、

15、其中，r、r1、r2独立为氢或取代基团；

16、将羧酸、胺、碱加入第一原料罐；将三正丁基环磷酸酐加入第二原料罐；溶剂加入第一原料罐和/或第二原料罐；第一原料罐的液体和第二原料罐的液体进入流动反应器，反应后收集反应液。

17、在一些具体实施方案中，r为氢、烷基、芳基、杂芳基中的一种；r1、r2为氢、脂肪族取代基、芳香族取代基中的一种。

18、优选的，r为氢、c1～c10的烷基、苯环、吡啶环、氮杂环、稠环、苯衍生物、吡啶衍生物、氮杂环衍生物、稠环衍生物、6-溴吡啶基、4-氟-3-(三氟甲基)基、6-溴-2-萘基、n-甲酸叔丁酯基六氢吡啶基中的一种；r1、r2为氢、c1～c10的烷基、苯环、吡啶环、氮杂环、乙酸酯基、烷氧基中的一种。

19、在一些具体实施方案中，所述碱选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、中的一种或多种；所述溶剂选自乙腈、叔丁醇、异丙醇、叔戊醇中的一种或多种。

20、在一些具体实施方案中，所述羧酸、胺、三正丁基环磷酸酐的物质的量比为1:0.8～1.5:1～1.5；所述碱的量为1.5～2.5当量，体积以毫升计，质量以克计，所述溶剂的体积数值是羧酸质量数值的2～10倍。

21、在一些具体实施方案中，第一原料罐的液体流速、第二原料罐的液体流速为1:1。

22、在一些具体实施方案中，反应温度为25～70℃；流动反应器中的停留时间为0.5～3min。

23、优选的实施方案如下：

24、一种以三正丁基环磷酸酐为缩合剂的酰胺类化合物的合成方法，所述酰胺类化合物的化学结构通式如i所示：

25、

26、其中，r为氢、c1～c10的烷基、苯环、吡啶环、氮杂环、稠环、苯衍生物、吡啶衍生物、氮杂环衍生物、稠环衍生物、6-溴吡啶基、4-氟-3-(三氟甲基)基、6-溴-2-萘基、n-甲酸叔丁酯基六氢吡啶基中的一种；r1、r2为氢、c1～c10的烷基、苯环、吡啶环、氮杂环、乙酸酯基、烷氧基中的一种。

27、将羧酸、胺、碱加入第一原料罐；将三正丁基环磷酸酐加入第二原料罐；溶剂加入第一原料罐和/或第二原料罐；第一原料罐的液体和第二原料罐的液体以1:1的流速进入流动反应器，流动反应器的温度为50～60℃，反应液在流动反应器中的停留时间为1min.，反应后收集反应液。

28、上述反应采用流动化学反应的方式制备酰胺类化合物，上述停留时间等同于停留反应时间，该反应方式具有操作简单，缩合效果好，反应温和，易于放大等优点。

29、在一些具体实施方案中，反应完成后，加入na2co3水溶液，使用etoac萃取，有机相合并浓缩得到产品。

30、进一步的，反应完成后，加入na2co3水溶液至ph＝9，使用etoac萃取3遍，有机相合并浓缩得到产品。

31、与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：

32、在酸胺缩合反应中，三正丁基环磷酸酐缩合剂可以完全替代1-丙基磷酸环酐缩合剂，前者参与反应的收率与后者相当，从而克服了1-丙基磷酸环酐难获取的弊端。

33、以三正丁基环磷酸酐为缩合剂的酰胺类化合物的合成方法，产物的收率较高，满足生产上的要求。

34、以下对本发明的构思及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

技术特征：

1.一种以三正丁基环磷酸酐为缩合剂的酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述酰胺类化合物的化学结构通式如i所示：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将所述羧酸、胺、碱加入第一原料罐；将三正丁基环磷酸酐加入第二原料罐；所述溶剂加入所述第一原料罐和/或所述第二原料罐；所述第一原料罐的液体和所述第二原料罐的液体进入流动反应器，反应后收集反应液。

3.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述化学结构通式i中的r为氢、烷基、芳基、杂芳基中的一种；r1、r2为氢、脂肪族取代基、芳香族取代基中的一种。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述化学结构通式i中的r为氢、c1～c10的烷基、苯环、吡啶环、氮杂环、稠环、苯衍生物、吡啶衍生物、氮杂环衍生物、稠环衍生物、6-溴吡啶基、4-氟-3-(三氟甲基)基、6-溴-2-萘基、n-甲酸叔丁酯基六氢吡啶基中的一种；r1、r2为氢、c1～c10的烷基、苯环、吡啶环、氮杂环、乙酸酯基、烷氧基中的一种。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种；所述溶剂选自乙腈、叔丁醇、异丙醇、叔戊醇中的一种或多种。

6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述羧酸、胺、三正丁基环磷酸酐的物质的量比为1:0.8～1.5:1～1.5；所述碱的量为1.5～2.5当量，体积以毫升计，质量以克计，所述溶剂的体积数值是羧酸质量数值的2～10倍。

7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应温度为25～70℃；停留反应时间为0.5～3min。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，反应温度为50～60℃；所述停留反应时间为1min。

9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一原料罐的液体和所述第二原料罐的液体以1:1的流速进入流动反应器，所述流动反应器的反应温度为50～60℃，所述反应液在所述流动反应器中的停留反应时间为1min。

10.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述反应完成后，加入na2co3水溶液，使用etoac萃取，有机相合并浓缩得到产品。

技术总结
本发明提供一种以三正丁基环磷酸酐为缩合剂的酰胺类化合物的合成方法，合成的酰胺类化合物的化学结构通式如I所示：其中，R、R1、R2独立为氢或取代基团；在反应器中加入羧酸、胺、三正丁基环磷酸酐、碱和溶剂，经缩合反应制得酰胺类化合物。本发明的合成方法中，三正丁基环磷酸酐缩合剂可以完全替代1‑丙基磷酸环酐缩合剂，克服了1‑丙基磷酸环酐难获取的弊端；并且本发明的合成方法产物收率较高，能够满足生产上的要求。

技术研发人员：魏小静,黄晶,王大海,马汝建,彭宣嘉
受保护的技术使用者：上海药明康德新药开发有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6