作为HPK1抑制剂的3-[(1H-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物和其用途的制作方法

本文的公开内容提供3-[(1h-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物以及它们的组合物和使用方法。本文所公开的化合物调节(例如抑制)造血祖细胞激酶1(hpk1)活性并且可用于治疗各种疾病，包括癌症。

背景技术：

1、hpk1是map4k家族的成员，map4k家族包括map4k1/hpk1、map4k2/gck、map4k3/glk、map4k4/hgk、map4k5/khs、map4k6/mink[hu,m.c.等人，genes dev,1996.10:第2251-64页]。hpk1调节各种免疫细胞的多种功能，并且已证明其激酶活性在活化t细胞受体(tcr)[liouj.等人，immunity,2000.12(4):第399-408页]、b细胞受体(bcr)[liou j.等人，immunity,2000.12(4):第399-408页]、转化生长因子受体(tgf-βr)[wang,w.等人，j biol chem,1997.272(36):第22771-5页；zhou,g.等人，j biol chem,1999.274(19):第13133-8页]和gs偶联pge2受体(ep2和ep4)[ikegami,r.等人，j immunol,2001.166(7):第4689-96页]后被诱导。hpk1的过表达以激酶依赖性方式阻抑tcr诱导的ap-1依赖性基因转录活化，表明抑制erk mapk途径需要hpk1[liou j.等人，immunity,2000.12(4):第399-408页]，并且认为该阻滞是负面地调节tcr诱导的il-2基因转录的抑制机制[s.sawasdikosol.等人，immunolres,2012.54:第262-265页]。

2、在体外，hpk1-/-t细胞具有较低的tcr活化阈值，稳健地增殖，产生增强量的th1细胞因子，hpk1-/-小鼠经历更严重的自身免疫症状[s.sawasdikosol.等人，immunol res,2012.54:第262-265页]。在人类中，hpk1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(sle)患者的t细胞中下调[batliwalla f.m.等人，mol med,2005.11(1-12):第21-9页]，这表明hpk1活性的衰减可导致患者的自身免疫。此外，hpk1还可经由t细胞依赖性机制来控制抗肿瘤免疫。在产生pge2的lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，hpk1敲除小鼠中的肿瘤发展较慢[美国专利申请第2007/0087988号]。hpk1缺陷型t细胞在控制肿瘤生长和转移方面比野生型t细胞更有效[alzabin,s.等人，cancer immunol immunother,2010.59(3):第419-29页]。类似地，与野生型bmdc相比，来自hpk1敲除小鼠的bmdc更有效地产生t细胞应答以根除lewis肺癌[alzabin,s.等人，j immunol,2009.182(10):第6187-94页]。总之，hpk1可能是用于增强抗肿瘤免疫的良好靶标。

3、作为hpk1调节剂，wo2016205942公开了苯并咪唑，wo2018049152a1公开了吡唑并嘧啶，wo2018049191a1公开了吡唑并吡啶酮，并且wo2008124849、wo2018049200a1和wo2018049214a1公开了吡唑并吡啶。wo2019238067和wo2020103896公开了吡咯并吡啶。

4、然而，需要提供可用于治疗癌症的新的hpk1激酶抑制剂。

技术实现思路

1、在第一方面，本文公开了式(i)的氨基吡嗪化合物和其使用方法。第一实施方案包括以下方面：

2、方面1：一种式(i)化合物

3、

4、或其药学上可接受的盐或其立体异构体，

5、其中

6、x为n或cr2，其中r2选自氢、-c1-8烷基、-c2-8炔基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-nrcrd、-ord、-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrccord、-nrc-co-(crarb)n-rd、-(crarb)n-so2-nrcrd、-(crarb)n-nrc-so2-rd、-so2-nrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrc-cs-nrdre或-(crarb)n-nrc-co-nrdre；所述-c1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

7、r1和r3各自独立地选自氢、-c1-8烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-nrcrd、-ord、-sirarbrc、-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrccord、-nrc-co-(crarb)n-rd、-(crarb)n-so2-nrcrd、-(crarb)n-nrc-so2-rd、-so2-nrc-(crarb)n-rd或-(crarb)n-nrc-co-nrdre，其中所述-c1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

8、r4选自氢、-c1-8烷基、环烷基、杂环基(诸如单环杂环基)，所述杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或硫的杂原子作为一个或多个环成员，其中所述-c1-8烷基、环烷基或杂环基中的每一个均任选地经rf取代；

9、每个rf独立地选自氧代基、卤素、-c1-8烷基、羟基、-nr1cr1d、-c1-8烷氧基或杂环基，所述杂环基或-c1-8烷基任选地经至少一个rg取代，其中r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-8烷基；

10、r51、r52、r61、r62、r71、r72、r81、r82和r9各自独立地选自氢、卤素、-c1-8烷基或-c1-8烷氧基；或

11、(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)，连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；

12、ra和rb各自独立地为氢、-c1-8烷基或杂环基；或

13、ra和rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；

14、rc、rd和re各自独立地为氢、-c1-8烷基、芳基、cn、羟基、-c1-8烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或-nr1cr1d，其中所述-c1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rg取代，其中r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-8烷基；

15、每个rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、卤代烷基(优选cf3)、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、环烷基或杂环基；并且

16、n各自独立地为0、1、2、3或4。

17、在一些实施方案中，ra和rb连同它们所连接的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的3至6元碳环。在一些实施方案中，(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个碳原子。在一些实施方案中，(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个选自碳、氧或氮的原子。

18、在一些实施方案中，r4为氘化c1-8烷基。

19、在一些实施方案中，本文公开了式(ⅰ)化合物

20、

21、或其药学上可接受的盐或其立体异构体，

22、其中

23、x为n或cr2，其中r2选自氢、-c1-8烷基、-c2-8炔基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-nrcrd、-ord、-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrccord、-nrc-co-(crarb)n-rd、-(crarb)n-so2-nrcrd、-(crarb)n-nrc-so2-rd、-so2-nrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrc-cs-nrdre或-(crarb)n-nrc-co-nrdre；所述-c1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

24、r1和r3各自独立地选自氢、-c1-8烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-nrcrd、-ord、-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrccord、-nrc-co-(crarb)n-rd、-(crarb)n-so2-nrcrd、-(crarb)n-nrc-so2-rd、-so2-nrc-(crarb)n-rd或-(crarb)n-nrc-co-nrdre，其中所述-c1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

25、r4选自氢、-c1-8烷基、环烷基、杂环基(诸如单环杂环基)，所述杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或硫的杂原子作为一个或多个环成员，其中所述-c1-8烷基、环烷基或杂环基中的每一个均任选地经rf取代；

26、每个rf独立地选自氧代基、卤素、-c1-8烷基、羟基、-c1-8烷氧基或杂环基，所述杂环基或-c1-8烷基任选地经至少一个rg取代；

27、r51、r52、r61、r62、r71、r72、r81、r82和r9各自独立地选自氢、卤素、-c1-8烷基或-c1-8烷氧基；或

28、(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；

29、ra和rb各自独立地为氢、-c1-8烷基或杂环基；或

30、ra和rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；

31、rc、rd和re各自独立地为氢、-c1-8烷基、芳基、cn、羟基、-c1-8烷氧基、环烷基、杂环基或-nr1cr1d，其中所述-c1-8烷基、环烷基、芳基或杂环基中的每一个均任选地经至少一个rg取代，其中r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-8烷基；

32、每个rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基或杂环基；并且

33、n各自独立地为0、1、2、3或4。

34、在一些实施方案中，ra和rb连同它们所连接的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的3至6元碳环。在一些实施方案中，(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个碳原子。在一些实施方案中，(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个选自碳、氧或氮的原子。

35、方面2：根据方面1所述的化合物，其中

36、x为n或cr2，其中r2选自氢、-c1-8烷基、-c2-8炔基、c3-7环烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-nrcrd、-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrccord、-(crarb)n-so2-nrcrd、-(crarb)n-nrc-co-nrdre、-(crarb)n-nrc-cs-nrdre、-(crarb)n-nrc-so2-rd或-(crarb)n-nrc-co-nrdre；所述-c1-8烷基、c3-7环烷基、芳基、3至7元杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

37、r1选自氢、-c1-8烷基、卤素、c3-7环烷基、5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-nrcrd或-ord；所述-c1-8烷基、c3-7环烷基、5至6元杂芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

38、r3选自氢、-c1-8烷基、c3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧、硅或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-sirarbrc、-(crarb)n-nrccord、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-so2-nrcrd、-so2-nrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrc-so2-rd、-(crarb)n-nrc-co-nrdre或-(crarb)n-nrcrd，其中所述-c1-8烷基、c3-7环烷基、3至7元杂环基任选地经至少一个rf取代；

39、r4选自氢、-c1-8烷基、c3-7环烷基、3至7元杂环基，所述3至7元杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；所述-c1-8烷基、c3-7环烷基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经rf取代；

40、每个rf独立地选自氧代基、卤素、羟基、-nr1cr1d、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、3至7元杂环基；所述杂环基或-c1-8烷基任选地经至少一个rg取代，其中r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-8烷基；

41、r51、r52、r61、r62、r71、r72、r81和r82各自独立地选自氢、卤素、-c1-8烷基或-c1-8烷氧基；或

42、(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；

43、ra和rb各自独立地为氢、-c1-8烷基或杂环基；或

44、ra和rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；

45、rc、rd和re各自独立地为氢、-c1-8烷基、5至6元杂芳基、芳基、cn、羟基、-c1-8烷氧基、c3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的3至7元杂环基或-nr1cr1d；所述-c1-8烷基、5至6元杂芳基、c3-7环烷基、芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个rg取代；其中r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-8烷基；每个rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基或3至7元杂环基；并且

46、n各自独立地为0、1、2、3或4。

47、在一些实施方案中，r4为3至7元单环杂环基。在一些实施方案中，(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个选自碳或氧的原子。

48、在一些实施方案中，x为n或cr2，其中r2选自氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8炔基、c3-7环烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-nrcrd、-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrccord、-(crarb)n-so2-nrcrd、-(crarb)n-nrc-co-nrdre、-(crarb)n-nrc-cs-nrdre或-(crarb)n-nrc-so2-rd；所述-c1-8烷基、c3-7环烷基、芳基、3至7元杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

49、r1选自氢、-c1-8烷基、卤素、c3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、-nrcrd或-ord；所述-c1-8烷基、c3-7环烷基、3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

50、r3选自氢、-c1-8烷基、-(crarb)n-conrcrd、-(crarb)n-nrccord、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-so2-nrcrd、-so2-nrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrc-so2-rd、-(crarb)n-nrc-co-nrdre或-(crarb)n-nrcrd，其中所述-c1-8烷基任选地经至少一个rf取代；

51、r4选自氢、-c1-8烷基、c3-7环烷基、3至7元杂环基，所述3至7元杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；所述-c1-8烷基、c3-7环烷基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经rf取代；

52、每个rf独立地选自氧代基、卤素、羟基、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、3至7元杂环基；所述杂环基或-c1-8烷基任选地经至少一个rg取代；

53、r51、r52、r61、r62、r71、r72、r81和r82各自独立地选自氢、卤素、-c1-8烷基或-c1-8烷氧基；或

54、(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；

55、ra和rb各自独立地为氢、-c1-8烷基或杂环基；或

56、ra和rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；

57、rc、rd和re各自独立地为氢、-c1-8烷基、芳基、cn、羟基、-c1-8烷氧基、c3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的3至7元杂环基或-nr1cr1d；所述-c1-8烷基、c3-7环烷基、芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个rg取代；其中r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-8烷基；每个rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基或3至7元杂环基；并且

58、n各自独立地为0、1、2、3或4。

59、在一些实施方案中，r4为3至7元单环杂环基。在一些实施方案中，(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6或1-4或1-2个选自碳或氧的原子。

60、方面3：根据方面1或2所述的化合物，其中

61、r1选自卤素、-nrcrd或-orc、-c1-4烷基、c3-6环烷基、包含1至3个选自氮、氧、硅或硫的杂原子的4至6元c连接的杂环基、包含0、1或2个选自氮、氧或硫的另外的杂原子的4至6元si连接的杂环基、包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员的5元、6元或7元n连接的杂环基或5至6元杂芳基；

62、其中所述-c1-4烷基、c3-6环烷基、4至6元c连接的杂环基、4至6元si连接的杂环基或5元、6元或7元n连接的杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个选自卤素、羟基、氧代基、-nh(c1-4烷基)或-c1-4烷基的取代基取代；rc和rd各自独立地为氢或-c1-4烷基。

63、在一些实施方案中，所述-c1-4烷基或c3-6环烷基任选地经至少一个卤素或羟基取代；且/或所述4至6元c连接的杂环基或4至6元si连接的杂环基、所述杂环基任选地经至少一个卤素、羟基、-nh(ch3)或氧代基取代；且/或所述5元、6元或7元n连接的杂环基任选地经-c1-4烷基(优选甲基)取代；且/或所述5至6元杂芳基任选地经-c1-4烷基(优选甲基)取代。优选地，所述5至6元n连接的杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或吗啉基，其每一个均任选地经卤素、羟基或-c1-4烷基取代。优选地，所述4至6元c连接的杂环基为四氢呋喃基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，其每一个均任选地经卤素、羟基、氧代基、-nh(c1-4烷基)或-c1-4烷基取代。优选地，所述4至6元si连接的杂环基为硅杂环丁烷基(siletanyl)或硅杂环戊烷基(silolanyl)，其每一个均任选地经羟基取代。

64、在一些实施方案中，r1选自卤素、-nrcrd或-orc、-c1-4烷基、c3-6环烷基、或5元、6元或7元n连接的杂环基，所述5元、6元或7元n连接的杂环基包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，

65、其中所述-c1-4烷基、c3-6环烷基或5元、6元或7元n连接的杂环基中的每一个均任选地经至少一个选自卤素或-c1-4烷基的取代基取代；rc和rd各自独立地为氢或-c1-4烷基。

66、在一些实施方案中，所述-c1-4烷基任选地经至少一个卤素取代，且/或所述5至6元n连接的杂环基任选地经-c1-4烷基(优选甲基)取代。优选地，所述5至6元n连接的杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或吗啉基，其每一个均任选地经卤素或-c1-4烷基取代。

67、方面4：根据方面1至3中任一项所述的化合物，其中

68、r1选自氢、甲基、叔丁基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、氯、氟、甲氧基、-chf2、-nhch3、-n(c2h5)2、-och(ch3)2、-s(o)2-nhch3、-si(ch3)2oh、-si(c2h5)2oh、-ch(ch3)2oh、-ch2och3、

69、在一些实施方案中，r1选自氢、甲基、叔丁基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、氯、氟、甲氧基、-chf2、-nhch3、-n(c2h5)2、-och(ch3)2、

70、方面5：根据方面1至4中任一项所述的化合物，其中

71、x为-cr2，其中r2选自氢、-c1-4烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的3至7元杂环基、-(ch2)n-conhrd、-conh-(ch2)n-rd、-conh-rd、-(ch2)n-nhrd、-(ch2)n-nhcord、-(ch2)n-rd、-so2-nh-(ch2)n-rd、-(ch2)n-so2-nhrd、-(ch2)n-nh-co-nrdre、-(ch2)n-nh-cs-nrdre或-(ch2)n-nh-so2-rd；其中所述芳基、5至6元杂芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个选自-c1-4烷基或氧代基的取代基取代；并且n为1或2；

72、rd和re各自独立地选自氢、羟基、-c1-4烷基、苯基、-c1-4烷氧基、c3-6环烷基、芳基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基或-nr1cr1d，其中所述-c1-4烷基、c3-6环烷基、芳基、5至6元杂芳基或5至6元杂环基中的每一个均任选地经至少一个卤素、cf3、-c1-4烷基或氧代基取代；

73、r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-4烷基。

74、在一些实施方案中，rd为5至6元单环杂环基，其包含一个或两个选自氧、氮、硅或任选地氧化的硫的杂原子，并且任选地经卤素或-c1-4烷基取代。在另外的实施方案中，rd为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基或四氢吡喃基。

75、在一些实施方案中，rd为5至6元杂芳基，其包含一个或两个或三个选自氧、氮或硫的杂原子，并且任选地经至少一个卤素和/或-c1-4烷基取代。在另外的实施方案中，rd为

76、方面6：根据方面5所述的化合物，其中

77、r2选自氢、羟基、甲基、卤素、-conhch3、-conhoch3、-so2nhch3、-ch2nhconhch3、-ch2nhcsnhch3、-ch2nhcoch3、-ch2nhso2ch3、-ch2nhconhc2h5、-c2h4nhso2ch3、-ch2so2nhch3、-ch2nhch2cf3、-ch2nhconhch2cf3、-ch2nhconhc(ch3)3、-ch2nhcocn(ch3)2、

78、在一些实施方案中，r2选自氢、羟基、甲基、-conhch3、-conhoch3、-so2nhch3、-ch2nhconhch3、-ch2nhcsnhch3、-ch2nhcoch3、-ch2nhso2ch3、-ch2nhconhc2h5、-c2h4nhso2ch3、-ch2so2nhch3、-ch2nhch2cf3、

79、方面7：根据方面1至6中任一项所述的化合物，其中

80、r3选自氢、-c1-4烷基、c3-6环烷基、包含1至3个选自氮、氧、硅或硫的杂原子的4至6元杂环基、-(ch2)n-conhrd、-conh-(ch2)n-rd、-conh-rd、-(ch2)n-nhcord、-so2-nh-(ch2)n-rd、-(ch2)n-so2-nhrd、-(ch2)n-nh-co-nrdre、-(ch2)n-nh-so2-rd、-sirarbrc、或5至6元杂芳基，其中所述-c1-4烷基、c3-6环烷基、4至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地经-c1-4烷基、卤素、氧代基或羟基取代；

81、n为0、1或2；

82、rd和re各自独立地选自氢、-c1-4烷基、苯基、-c1-4烷氧基、cn、c3-6环烷基、5至6元杂环基或-nr1cr1d，其中所述-c1-4烷基、c3-6环烷基、芳基或5至6元杂环基中的每一个均任选地经-c1-4烷基、卤素或氧代基中的至少一个取代；并且r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-4烷基。

83、在一些实施方案中，c3-6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

84、在一些实施方案中，4至6元杂环基选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硅杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、硅杂环戊烷基、吗啉基或噁唑烷基。

85、在一些实施方案中，r3选自氢、-c1-4烷基、-(ch2)n-conhrd、-conh-(ch2)n-rd、-conh-rd、-(ch2)n-nhcord、-so2-nh-(ch2)n-rd、-(ch2)n-so2-nhrd、-(ch2)n-nh-co-nrdre、-(ch2)n-nh-so2-rd或其中所述-c1-4烷基任选地经卤素或羟基取代；

86、n为0、1或2；

87、rd和re各自独立地选自氢、-c1-4烷基、苯基、-c1-4烷氧基、cn、c3-6环烷基、5至6元杂环基或-nr1cr1d，其中所述-c1-4烷基、c3-6环烷基、芳基或5至6元杂环基中的每一个均任选地经-c1-4烷基、卤素或氧代基中的至少一个取代；并且r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-4烷基。

88、在一些实施方案中，5至6元杂芳基选自

89、方面8.根据方面7所述的化合物，其中

90、r3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、-ch(oh)ch3、-c(oh)(ch3)2、-so2nhch3、-so2nh2、-so2nhc2h5、-ch(oh)cf3、-c(oh)(cf3)2、-c(oh)(ch3)2、si(ch3)2oh、-si(c2h5)2oh、-ch2nhch3、

91、在一些实施方案中，r3选自甲基、ch(oh)ch3、-so2nhch3、-so2nh2、-so2nhc2h5、-ch(oh)cf3、-c(oh)(cf3)2、-c(oh)(ch3)2、

92、方面9：根据方面1至8中任一项所述的化合物，其中

93、r4选自c3-6环烷基或-c1-4烷基，其任选地经4至6元单环杂环基取代。

94、在一些实施方案中，r4为氘化c1-4烷基。

95、

96、在一些实施方案中，r4为cd3或-cd2cd3。

97、方面11：根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中

98、r51、r52、r61和r62为氢。

99、方面12：根据方面1至11中任一项所述的化合物，其中

100、r51和r61连同它们所连接的原子一起形成8元桥接杂环基，其中所述桥含有两个碳原子(即，-ch2-ch2-)；并且r52和r62为氢。

101、方面13：根据方面1至12中任一项所述的化合物，其中

102、r71、r72、r81、r82和r9为氢。

103、方面14：根据方面1至13中任一项所述的化合物，其为式(ii)，

104、

105、其中r1、r2、r3和r4如本文中方面1-13中所定义。

106、在一些实施方案中，r1为包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基。

107、在一些实施方案中，r1为选自以下的3元、4元、5元、6元或7元杂环基：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧杂氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、噁唑烷基或噁唑烷-4-基；

108、其中3元、4元、5元、6元或7元杂环基任选地经至少一个(优选1、2、3或4个)选自卤素、羟基、氧代基、-nh(c1-4烷基)或-c1-4烷基的取代基取代。

109、优选地，3至7元杂环基为5元、6元或7元n连接的杂环基，其包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员。

110、在一些实施方案中，r1选自氢、甲基、叔丁基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基、氯、氟、甲氧基、-chf2、-nhch3、-n(c2h5)2、-och(ch3)2、-s(o)2-nhch3、-si(ch3)2oh、-si(c2h5)2oh、-ch(ch3)2oh、-ch2och3、

111、在一些实施方案中，r2选自氢、羟基、甲基、卤素、-conhch3、-conhoch3、

112、-so2nhch3、-ch2nhconhch3、-ch2nhcsnhch3、-ch2nhcoch3、-ch2nhso2ch3、-ch2nhconhc2h5、-c2h4nhso2ch3、-ch2so2nhch3、-ch2nhch2cf3、-ch2nhconhch2cf3、-ch2nhconhc(ch3)3、-ch2nhcocn(ch3)2、

113、在一些实施方案中，r3选自氢、-c1-4烷基、c3-6环烷基、包含1至3个选自氮、氧、硅或硫的杂原子的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基任选地经1、2、3或4个选自-c1-4烷基、卤素、氧代基或羟基的取代基取代。

114、在一些实施方案中，r3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、-ch(oh)ch3、-c(oh)(ch3)2、-so2nhch3、-so2nh2、-so2nhc2h5、-ch(oh)cf3、-c(oh)(cf3)2、-c(oh)(ch3)2、si(ch3)2oh、-si(c2h5)2oh、-ch2nhch3、

115、

116、在一些实施方案中，r4选自c3-6环烷基或-c1-4烷基，其任选地经4至6元单环杂环基取代。

117、方面15：一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自

118、

119、

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、

127、

128、在第二方面，本文公开了药物组合物，所述药物组合物包含本文所公开的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

129、在第三方面，本文公开了抑制hpk1活性的方法，所述方法包括向个体施用本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(i)化合物或本文所例示的特定化合物。

130、在第四方面，本文公开了治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐作为hpk1激酶抑制剂，其中本文所公开的化合物包括式(i)化合物或本文所例示的特定化合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症与hpk1相互作用的抑制相关。优选地，所述疾病或病症为癌症。