一种PCL微球及其制备方法、软组织填充剂与流程

本技术涉及医疗美容的，更具体地说，涉及一种pcl微球及其制备方法、软组织填充剂。

背景技术：

1、聚己内酯(polycaprolactone，pcl，cas号：24980-41-4)具有良好的生物相容性、良好的有机高聚物相容性，以及良好的生物降解性，可用作细胞生长支持材料，可与多种常规塑料互相兼容，自然环境及体内可完全降解。pcl降解后的产物为co2和h2o，对人体无毒。随着年龄的增长，人体皮肤会发生变化，产生皱纹和凹陷。含pcl微球的软组织填充剂由无菌pcl微球和可降解凝胶组成，利用注射器和针筒注射到上述皱纹和凹陷部位，可改善皮肤形态，使其恢复平整。

2、pcl微球是软组织填充剂中的关键成分，其大小、形状、光滑度等品质直接影响软组织填充剂的产品效果。当pcl微球被制备成规则的、具有光滑表面的球形，可以最大限度地减少炎症的发生；pcl微球的表面越光滑，越有利于皮下注射，高光滑度的pcl微球在刺激皱纹下成纤维细胞逐一包裹的同时，能够减少异物反应的发生。

3、而相关技术中，pcl微球的制备方法还存在以下缺点：pcl微球的制备过程耗时长，尤其是有机溶剂的挥发时间过久，且由于油相和流动相的粘度较高导致制备过程繁琐，不利于pcl微球的形态控制，同时收率也较低。因此，有必要开发一种新的pcl微球的制备方法。

技术实现思路

1、为了缩短pcl微球的制备周期，提高制得的pcl微球的品质和产率，本技术提供一种pcl微球及其制备方法、软组织填充剂。

2、第一方面，本技术提供一种pcl微球的制备方法，采用如下的技术方案：

3、一种pcl微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：

4、将pcl充分溶解于有机溶剂中，得到油相；

5、将所述油相和包含分散剂的流动相混合并进行乳化，获得乳化液；

6、通过搅拌除去有机溶剂，再湿法过筛，收集目标粒径的微球并清洗、晾干，即得pcl微球；

7、其中，所述分散剂选自吐温80、吐温60、丙二醇嵌段聚醚(f68)中的任意一种或多种；所述分散剂的质量浓度为0.05-0.4％；

8、所述搅拌去除有机溶剂中，油相的挥发温度为常温，搅拌速度为100-2000rpm；搅拌时间为1-2h；

9、所述pcl的平均分子量为0.4-10万da。

10、相关技术中，制备微球时油相和流动相混合的过程中，所用的流动相中包含表面活性剂，且流动相中表面活性剂的质量浓度在0.5-5％的范围内。表面活性剂分为离子型表面活性剂(包括阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂)、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、复合型表面活性剂和其他表面活性剂。分散剂是表面活性剂的一种形式。分散剂和表面活性剂的主要区别在于：分散剂可改善悬浮液中的颗粒分离，而表面活性剂是可降低两相之间表面张力的物质。

11、为了进一步获得更高品质的pcl微球，将流动相中分散剂的质量浓度控制在0.05-0.4％的范围内，远低于相关技术的流动相中表面活性剂的质量浓度0.5-5％。由此可知，本技术通过限定流动相中分散剂具体为非离子型表面活性剂之外，在实际中还减少了分散剂的使用量，在保证获得高品质pcl微球的同时，还有效降低了pcll微球的制备成本。

12、本技术在流动相中添加非离子型表面活性剂作为分散剂，一方面能够提高pcl微球的稳定性，防治其聚集、融合，另一方面，还能够提高流动相的流动性以及有机溶剂的挥发速度。在搅拌去除有机溶剂的过程中，搅拌时间控制在1-2h，搅拌的同时发生有机溶剂的挥发，从而实现有机溶剂的去除，即本技术中搅拌去除有机溶剂的时间即为搅拌的时间，即仅需要1-2h。然而，相关技术中，搅拌和去除有机溶剂的过程通常分为两个步骤，一个是搅拌预乳化的过程，另一个是搅拌去除有机溶剂的过程，而仅搅拌去除有机溶剂的过程便需要16个小时，且同时需要伴随高速搅拌，故不仅相关技术中该步骤不仅耗时长，而且对制备工艺条件的要求极为苛刻。而本技术中搅拌去除有机溶剂的过程仅需要1-2h，且对制备工艺简单方法，因此，有效降低了制备pcl微球的制备周期。

13、此外，通过对本技术的制备方法中流动相中分散剂类型和质量浓度的限定，同时配合较为温和的制备工艺，使得制备的pcl微球具有更高的品质，平均粒径在45±5μm的pcl微球占比获得显著提高。

14、在一个具体的实施方式中，所述搅拌去除有机溶剂中，油相的挥发温度为常温，搅拌速度可以是300、500、800、1000、2000rpm；搅拌时间可以是1h、1.5h和2h。

15、在一些具体的实施方式中，所述搅拌去除有机溶剂中，搅拌速度可以是800-1000rpm、800-2000rpm。

16、在一些具体的实施方式中，所述搅拌去除有机溶剂中，搅拌时间可以是1-1.5h、1.5-2h。

17、在一些具体的实施方式中，所述pcl的平均分子量为0.4-4万da、5-7万da、8-10万da。

18、可选地，所述分散剂为吐温80。

19、可选地，所述分散剂的质量浓度为0.08-0.3％。

20、可选地，所述分散剂的质量浓度为0.09％。

21、可选地，所述油相与流动相的混合比例为1:8-1:180。

22、可选地，所述油相与流动相的混合比例为1:40-1:100。

23、可选地，所述油相与流动相的混合比例为1:25-1:35。

24、可选地，pcl的质量浓度为20-600mg/g。

25、可选地，所述油相中，pcl的质量浓度为50-400mg/g。

26、可选地，所述油相中，pcl的质量浓度为100-250mg/g。

27、可选地，所述流动相为羟丙基甲基纤维素溶液、甲基纤维素溶液、羧甲基纤维素溶液、聚乙烯醇溶液中的任意一种或多种。

28、可选地，所述流动相为羟丙基甲基纤维素溶液。

29、可选地，所述流动相为甲基纤维素溶液。

30、可选地，所述流动相为羧甲基纤维素溶液。

31、可选地，所述流动相为聚乙烯醇溶液。

32、可选地，所述流动相的质量浓度为0.02-2.5％。

33、可选地，所述流动相的质量浓度为0.05-1.1％。

34、可选地，所述流动相的质量浓度为0.01-0.06％。

35、可选地，所述有机溶剂选自丙酮、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种。

36、可选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。

37、可选地，所述乳化为剪切乳化法，剪切速度为700-8000rpm；剪切时间为30-180s。

38、可选地，所述剪切乳化法中，剪切速度为2000-6000rpm。

39、可选地，所述剪切乳化法中，剪切速度为3500-5500rpm。

40、可选地，所述剪切乳化法中，剪切时间为100-150s。

41、可选地，将油相和包含分散剂的流动相混合的方式为将油相注射至流动相中，注射油相耗时控制在5s以内。

42、可选地，注射油相耗时控制在3s以内。

43、第二方面，本技术提供一种利用上述制备方法制得的pcl微球。

44、第三方面，本技术提供一种软组织填充剂，该软组织填充剂包括上述pcl微球。

45、本技术提供的软组织填充剂是一种流动性好、弹性模量大，注射后不易错位和溃散的、具有半永久性效力的促进软组织再生的美容填充剂。该软组织填充剂由pcl微球和凝胶组合而成。其中，pcl微球均匀地分散在凝胶中并被凝胶包裹形成混合水凝胶。pcl的分子量为0.4-4万，结构为酯封端。

46、凝胶选自羧甲基纤维素钠(cmc na)或羧甲基纤维素钠(cmc na)与羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基纤维素(mc)、聚乙烯醇(pva)、海藻酸钠、透明质酸钠(ha)中的一种或多种的组合物。优选羟羧甲基纤维素钠(cmc na)，其质量浓度为0.1-5％。

47、本技术提供的软组织填充剂中，pcl微球主要用于诱导皮肤内胶原蛋白的生成，而cmc可以当做跟玻尿酸等类似的即时物理填充剂，用来填平凹陷即时支撑皮肤。从皮肤的结构来看，真皮组织的厚薄与其纤维组织和基质的多少关系密切，并与皮肤的致密性、饱满度、松弛和起皱现象密切相关。

48、综上所述，本技术具有以下有益效果：

49、1.本技术提供了一种能够实现大批量、高效率制备pcl微球的方法，即乳化溶剂挥发法。该方法通过简单的水包油技术和剪切乳化技术来制备pcl微球，工艺简便，易于操作，实验条件温和，仅需常温即可，制备过程耗时短，不超过2h。该制备工艺易于放大生产。

50、2.本技术提供的制备方法能够有效提高制得的pcl微球品质，尤其是提高其收率和圆整度。

51、3.本技术的制备方法一方面能够降低制备过程中所需的分散剂的使用量，从而降低制备成本，另一方面还能够缩短去除有机溶剂的时间，从而缩短制备周期。

52、4.本技术制得的软组织填充剂的弹性模量和黏度均达到了业内最佳水平，且推注手感和出针后状态也符合真皮层填充剂的要求。