一种阿兹夫定中间体的制备方法与流程

本发明属于阿兹夫定中间体制备，更具体的，涉及一种阿兹夫定中间体的制备方法。

背景技术：

1、阿兹夫定(azvudine)，又称阿滋福啶，是一种艾滋病毒逆转录酶(rt)抑制剂，由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它通过抑制艾滋病毒逆转录酶的活性，阻断病毒复制和感染细胞的能力，从而达到治疗艾滋病的目的，并且具有强效的抗逆转录酶活性，在低浓度下就能有效抑制病毒的复制，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。

2、其中，2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-d-阿拉伯呋喃糖是合成阿兹夫定化合物的关键中间体，其化学结构式如下：

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4、在专利文献cn115947768a中，公开了一种阿兹夫定中间体的制备方法，该方案中将起始原料化合物iii在碱性环境中通过烷基溴或烷基碘进行反应生成化合物ii，化合物ii再在烃基溶剂与酰氯的催化下与三氟化硼发生脱氢氟化反应制得式i化合物即阿兹夫定中间体，该方案中以三氟化硼作为氟代试剂相较于hf或四丁基氟化铵等氟代试剂稳定性较好，同时反应温和副产物少，安全性也较高，但是该方案中三氟化硼并不作为氟代试剂，需要与有机溶剂形成配位溶剂，并且反应中需要使用烷基溴等卤化物及酰氯进行催化反应，增加了生产流程，生产过程中需要高温与低温催化反应，提高了操作难度，并且难以保证产物收率，该方法工艺路线如下：

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6、上述公开专利文献中的脱氢氟化反应中氟代试剂操作复杂、需要高温与低温交替进行催化且产物收率较低，因此，目前亟需寻找一种生产成本低、稳定性好、生产难度低、产物收率高的制备方法。

技术实现思路

1、本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿兹夫定中间体的制备方法，解决的问题是如何实现降低生产难度、提高产物收率的制备方法。

2、本发明以吡啶-2-磺酰氟为氟代试剂，该氟代试剂成本较低、热稳定性好且不会形成大量的消除副产物，在布朗斯特碱基催化剂的催化下使式iii化合物发生脱氧氟化反应，反应过程皆可在室温下进行，也可通过高温催化反应从而大幅提高反应速率，且吡啶-2-磺酰氟引发的脱氢氟化反应操作简单，由副产物生成量少，通过短硅胶柱冲洗即可除去离子副产物，产物收率与产物纯度也较高，总合成路线为：

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4、该方法包括以下步骤：

5、s1：在有机溶剂中，将起始原料式iii化合物与氟化试剂吡啶-2-磺酰氟在布朗斯特碱基催化剂的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式ⅱ化合物；

6、s2：将式ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式i化合物即最终产物阿兹夫定中间体。

7、进一步的，所述步骤s1中，所述式iii化合物与所述氟化试剂的质量分数比为1:1～1.1。

8、作为优选，式iii化合物与氟化试剂的质量分数比为1:1.1时，底物消耗最大反应最完全，同时副产物最少。

9、进一步的，所述s1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二甲基亚砜或四氢呋喃等其中一种。

10、作为优选，选用甲苯作为反应溶剂时反应速率较大。

11、进一步的，所述s1步骤中，所述布朗斯特碱基催化剂可选用dbu或mtbd其中一种。

12、作为优选，dbu和mtbd作为布朗斯特碱基发挥作用，脱氧氟化通过碱基辅助将底物醇添加到磺酰氟中进行。

13、进一步的，所述s1步骤中，所述式iii化合物与所述布朗斯特碱基催化剂的质量分数比为1:1.2～2。

14、作为优选，式iii化合物与布朗斯特碱基催化剂的质量分数比为1:2时，反应收率最大。

15、进一步的，所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段在室温下进行。

16、作为优选，脱氧氟化反应第一阶段在室温下反应更温和，避免高温催化产生副产物。

17、进一步的，所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段反应时间为5～10min。

18、进一步的，所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下进行或在高温催化下进行。

19、作为优选，脱氧氟化反应第二阶段在室温下反应更温和，但反应速率较低，在高温下反应速率较大，容易产生副产物。

20、进一步的，所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下反应时间为36～48h，所述脱氧氟化反应第二阶段在80℃下反应时间为20min～1h。

21、进一步的，所述s2步骤中，可通过短硅胶柱冲洗以除去离子副产物。

22、综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

23、本发明中通过使用吡啶-2-磺酰氟作为氟化试剂，在布朗斯特碱基催化剂的催化下促使起始原料式iii化合物进行脱氧氟化反应，相较于如hf、dast等常规氟化试剂，吡啶-2-磺酰氟的具有较好的选择性、安全性和经济可行性，反应性强，能够极大缩短反应时间，同时更加温和、易得、反应时间短、处理简单，还具有较高的消除选择性，不易生成副产物，保障了较高的反应收率，并且较为安全，操作难度较低。

技术特征：

1.一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，该方法包含以下几个步骤：

2.根据权利要求1所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中，所述式iii化合物与所述氟化试剂的质量分数比为1:1～1.1。

3.根据权利要求2所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二甲基亚砜或四氢呋喃等其中一种。

4.根据权利要求3所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述布朗斯特碱基催化剂可选用dbu或mtbd其中一种。

5.根据权利要求4所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述式iii化合物与所述布朗斯特碱基催化剂的质量分数比为1:1.2～2。

6.根据权利要求5所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段在室温下进行。

7.根据权利要求6所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段反应时间为5～10min。

8.根据权利要求7所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下进行或在高温催化下进行。

9.根据权利要求8所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下反应时间为36～48h，所述脱氧氟化反应第二阶段在80℃下反应时间为20min～1h。

10.根据权利要求9所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中，可通过短硅胶柱冲洗以除去离子副产物。

技术总结
本发明涉及一种阿兹夫定中间体的制备方法，属于药物纯化技术领域。为了解决降低生产难度的问题，提供一种阿兹夫定中间体的制备方法，该方法包含在有机溶剂中，将起始原料式III化合物与氟化试剂吡啶‑2‑磺酰氟在布朗斯特碱基催化剂的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式Ⅱ化合物，将式Ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式I化合物即最终产物阿兹夫定中间体；本发明整体上具有氟化生产成本低、稳定性好、产物收率高、产物纯度高的优点。

技术研发人员：施莉莉,李大伟,熊加伟,尹强,王付全
受保护的技术使用者：江苏阿尔法药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25