一种取代烷基锗化合物及其模块化合成的方法

本发明涉及有机合成，特别涉及一种取代烷基锗化合物及其模块化合成的方法。

背景技术：

1、含有锗元素的化合物可以分为无机锗化合物和有机锗化合物，无机锗经过人工转化可以制备得到有机锗。相关研究表明，有机锗化合物在医药、有机合成、材料科学、植物化学等领域具备广阔的应用前景。有研究表明，将锗元素引入分子当中以替代同族的碳原子，可以提高分子的亲脂性、降低毒性、改善药理活性等。因此，将锗元素引入生物活性分子当中已被认为是药物发现的一种创新途径。近些年来，有机锗化合物被证明具有抗肿瘤、麻醉、抗氧化、抗炎、杀虫、杀菌、舒张血管等多种药理活性。因此，如何构建有机锗已经成为许多领域极为活跃的课题。从结构特征来看，有机锗化合物可以分为芳基/乙烯基有机锗化合物和烷基有机锗化合物。与芳基/乙烯基锗化合物的合成方法发展相比较，烷基有机锗的合成发展较为滞后，尤其是多取代的高度官能团化的二级、三级烷基锗化合物。以近些年来发表的构建烷基锗化合物的研究来看，构建烷基有机锗主要依赖于有机金属试剂的亲核取代反应或者交叉偶联反应，然而，这些反应的官能团耐受性往往较差。另一种构建烷基有机锗化合物的策略则是烯烃的氢锗化反应或者芳基锗的氢化反应，这一策略往往需要预先获得相应的锗试剂，这些锗试剂通常使用氯化锗作为原料进行制备。近年来，过渡金属催化的烯烃还原双官能团化策略已经发展成为快速构建分子复杂性的实用工具，具有反应条件温和、官能团耐受性良好、无需使用水氧敏感的有机金属试剂等优势。值得注意的是，近年来，使用简单的烷基卤化物和氯化锗试剂作为原料，利用还原偶联策略构建烷基锗的方法已有报道。2022年，shu课题组报道了镍催化的烷基溴化物和氯化锗试剂的还原偶联反应，高效构建了csp3-ge键，遗憾的是，该方法只能合成一级烷基锗。2023年，reuping课题组报道了一种钴催化的电化学偶联方法构建芳基/烷基锗的方法，但该方法仅合成了3例高度官能团化的二级、三级烷基锗。因此，开发一种高效和实用的催化工艺，以获得高度官能团化化的取代烷基锗，在有机合成和药物应用中仍然是亟待解决的问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种取代烷基锗化合物及其模块化合成的方法，本发明提供的方法首次实现了高度官能团化的二级、三级烷基锗化合物的模块化合成。

2、为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种取代烷基锗化合物，结构式为：

3、

4、

5、本发明还提供了上述技术方案所述取代烷基锗化合物的模块化合成的方法，以烯烃、氯化锗试剂、烷基溴化合物为原料，在溴化镍二乙二醇二甲醚络合物、配体l1、锰粉、溶剂dmf构成的反应体系中，在氮气气氛下室温搅拌进行反应，反应结束后经柱色谱分离纯化获得目标烷基锗化合物；

6、所述l1的结构式如下：

7、

8、优选地，所述烯烃为苯基乙烯基砜(1a)、甲基乙烯基砜(1b)、乙基乙烯基砜(1c)、1-甲基-4-(乙烯基磺酰基)苯(1d)、1-(叔丁基)-4-(乙烯基磺酰基)苯(1e)、1-溴-4-(乙烯基磺酰基)苯(1f)、乙烯基膦酸二乙酯(1g)、丙烯酸叔丁酯(1h)、丙烯腈(1i)、1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1j)或甲基丙烯酸苄酯(1k)。

9、优选地，所述氯化锗试剂为三甲基氯化锗(2a)或二甲基苯基氯化锗(2b)。

10、优选地，所述烷基溴化合物为1-溴-3-苯基丙烷(3a)、2-(3-溴丙氧基)苯甲醛(3b)、1-溴-3-(2-溴乙基)苯(3c)、3-(2-溴乙基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯(3d)、1-溴-3-氟丙烷(3e)、1-溴-4-氯丁烷(3f)、4-溴-1,1,1-三氟丁烷(3g)、2-(2-溴甲基)-1,3-二氧戊环(3h)、3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(3i)、2-(2-溴甲基)环氧乙烷(3j)、6-溴己酸乙酯(3k)、4-溴-1,1,2-三氟丁-1-烯(3l)、4-溴丁腈(3m)、5-溴戊-1-烯(3n)、2-(3-溴丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(3o)、(3-溴丙氧基)甲基)苯(3p)、2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃(3q)、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3r)、2-溴丙烷(3s)、、溴代环丁烷(3t)、溴代环十二烷(3u)、2-溴双环[2.2.1]庚烷(3v)、2-溴金刚烷(3w)、3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3x)、4-溴四氢-2h-吡喃(3y)、溴代叔丁烷(3z)、3-溴-3-甲基丁基苯甲酸酯(3aa)、3-溴-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯(3ab)、(3-溴-3-甲基丁氧基)甲基)苯(3ac)、1-溴金刚烷(3ad)、1-溴-3,5-二甲基金刚烷(3ae)、(1r，2s，5r)-2-异丙基-5-甲基环己基-5-溴戊酸酯(3af)、5-(苯基磺酰基)-5-(三甲基锗基)戊基(2s)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(3ag)、(8r，9s，13s，14s)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊烷[a]菲-3-基-6-溴己酸酯(3ah)、(5r，5ar，8ar，9r)-8-氧代-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5,5a，6,8,8a，9-六氢氟[3'，4'：6,7]萘[2,3-d][1,3]二氧杂环戊-5-基-5-溴戊酸酯(3ai)、(8r，9s，13s，14s，17s)-13-甲基-17-(戊酰氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊并[a]菲-3-基-6-溴己酸(3aj)、(4-((2s，3r)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯)-3-氧代丙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯基5-溴戊酸酯(3ak)、(r)-2,5,7,8-四甲基-2-((4r，8r)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基5-溴戊酸酯(3al)或(溴甲基)环己烷(3am)。

11、优选地，所述烯烃、氯化锗试剂、烷基溴化合物的摩尔比为0.01：0.15：0.2。

12、优选地，所述烯烃、溴化镍二乙二醇二甲醚络合物、配体l1、锰粉的摩尔比为0.1：0.01：0.012：0.3。

13、优选地，所述室温搅拌反应时间为24小时。

14、有益技术效果：

15、1.本发明基于镍催化的烯烃还原双官能团化策略，使用简单易得的烯烃、氯化锗和烷基溴化物作为起始原料，克服亲电试剂之间的交叉偶联反应、亲电试剂自身的偶联反应、heck副反应和区域选择性等障碍，高效便捷地合成了一系列高度官能团化的烷基锗化合物，具有中等至良好的产率和良好的官能团耐受性，首次实现了高度官能团化的二级、三级烷基锗化合物的模块化合成。

16、2.本发明提供的方法简单，在温和的反应条件下实现了复杂的取代烷基锗化合物的模块化合成。

技术特征：

1.一种取代烷基锗化合物，其特征在于，结构式为：

2.权利要求1所述取代烷基锗化合物的模块化合成的方法，其特征在于，以烯烃、氯化锗试剂、烷基溴化合物为原料，在溴化镍二乙二醇二甲醚络合物、配体l1、锰粉、溶剂dmf构成的反应体系中，在氮气气氛下室温搅拌进行反应，反应结束后经柱色谱分离纯化获得目标烷基锗化合物；

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述烯烃为苯基乙烯基砜、甲基乙烯基砜、乙基乙烯基砜、1-甲基-4-(乙烯基磺酰基)苯、1-(叔丁基)-4-(乙烯基磺酰基)苯、1-溴-4-(乙烯基磺酰基)苯、乙烯基膦酸二乙酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯腈、1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或甲基丙烯酸苄酯。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氯化锗试剂为三甲基氯化锗或二甲基苯基氯化锗。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述烷基溴化合物为1-溴-3-苯基丙烷、2-(3-溴丙氧基)苯甲醛、1-溴-3-(2-溴乙基)苯、3-(2-溴乙基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯、1-溴-3-氟丙烷、1-溴-4-氯丁烷、4-溴-1,1,1-三氟丁烷、2-(2-溴甲基)-1,3-二氧戊环、3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷、2-(2-溴甲基)环氧乙烷、6-溴己酸乙酯、4-溴-1,1,2-三氟丁-1-烯、4-溴丁腈、5-溴戊-1-烯、2-(3-溴丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷、(3-溴丙氧基)甲基)苯、2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷、2-溴丙烷、、溴代环丁烷、溴代环十二烷、2-溴双环[2.2.1]庚烷、2-溴金刚烷、3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、4-溴四氢-2h-吡喃、溴代叔丁烷、3-溴-3-甲基丁基苯甲酸酯、3-溴-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯、(3-溴-3-甲基丁氧基)甲基)苯、1-溴金刚烷、1-溴-3,5-二甲基金刚烷、(1r，2s，5r)-2-异丙基-5-甲基环己基-5-溴戊酸酯、5-(苯基磺酰基)-5-(三甲基锗基)戊基(2s)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯、(8r，9s，13s，14s)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊烷[a]菲-3-基-6-溴己酸酯、(5r，5ar，8ar，9r)-8-氧代-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5,5a，6,8,8a，9-六氢氟[3'，4'：6,7]萘[2,3-d][1,3]二氧杂环戊-5-基-5-溴戊酸酯、(8r，9s，13s，14s，17s)-13-甲基-17-(戊酰氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊并[a]菲-3-基-6-溴己酸、(4-((2s，3r)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯)-3-氧代丙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯基5-溴戊酸酯、(r)-2,5,7,8-四甲基-2-((4r，8r)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基5-溴戊酸酯或(溴甲基)环己烷。

6.根据权利要求2～5任一项所述的方法，其特征在于，所述烯烃、氯化锗试剂、烷基溴化合物的摩尔比为0.01：0.15：0.2。

7.根据权利要求2～5任一项所述的方法，其特征在于，所述烯烃、溴化镍二乙二醇二甲醚络合物、配体l1、锰粉的摩尔比为0.1：0.01：0.012：0.3。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述室温搅拌反应时间为24小时。

技术总结
本发明提供了一种取代烷基锗化合物及其模块化合成的方法，属于有机合成技术领域。本发明基于镍催化的烯烃还原双官能团化策略，使用简单易得的烯烃、氯化锗和烷基溴化物作为起始原料，克服亲电试剂之间的交叉偶联反应、亲电试剂自身的偶联反应、Heck副反应和区域选择性等障碍，高效便捷地合成了一系列高度官能团化的烷基锗化合物，首次实现了高度官能团化的二级、三级烷基锗化合物的模块化合成。

技术研发人员：黄渊,乔祎伟,周柄棋
受保护的技术使用者：西安交通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6