克拉维酸钾的制备方法与流程

本发明属于制药，涉及一种克拉维酸钾的制备方法，更具体地，涉及一种从克拉维酸发酵液中提取克拉维酸并将其转化为克拉维酸钾的方法。

背景技术：

1、克拉维酸钾是一种β-内酰胺酶抑制剂，能够抑制细菌对β-内酰胺类抗生素的分解作用，恢复青霉素类及头孢菌素类抗生素对产生β-内酰胺酶的耐药菌的抗菌活性。它与阿莫西林或替卡西林钠复配使用，可显著降低其最小抑菌浓度。与其它β-内酰胺酶抑制剂相比，克拉维酸钾具有更广和更强的抑制作用，因此其在临床上得到了广泛应用，而且近些年的市场销量一直处于上升态势。

2、目前，克拉维酸钾工业制备流程主要包括如下几步：首先通过棒状链霉菌发酵产生克拉维酸，然后经过一系列的纯化、浓缩和结晶过程将克拉维酸转化为克拉维酸胺盐中间体，最后将胺盐中间体溶解、转化、并经过脱色和结晶后将克拉维酸胺盐中间体转化为克拉维酸钾。所用胺盐中间体主要为克拉维酸叔丁胺。上述工业化制备方法可以获得较高纯度的克拉维酸钾结晶产品，但是其生产过程中要用到有毒的胺盐中间体和大量的有机溶剂，且这些物质很难从废水中全部去除，污染环境的同时还增加了生产成本；此外现有的制备方法工艺步骤多，耗能高，工艺收率低，进而导致克拉维酸钾的生产成本居高不下。正是基于克拉维酸钾现有制备工艺的诸多缺陷，国内外学者纷纷开发不经过胺盐中间体直接将克拉维酸转化为克拉维酸钾的一步结晶工艺，该种方法缺少克拉维酸胺盐的中间结晶和纯化过程，工艺步骤得到简化，产品收率得到提升，但是目前文献或是专利报道的所形成的克拉维酸钾产品纯度低、品质差、很不稳定且极易失活。因此如何有效地以高收率从生物发酵液中提取制备高品质的克拉维酸钾，具有重要的实际意义，有必要持续地进行研究和改进。

技术实现思路

1、技术问题

2、设计本发明以解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种克拉维酸钾的制备方法，该制备方法不经过胺盐中间体，从发酵液中提取克拉维酸并将其直接转化为克拉维酸钾，工艺设计创新，操作简便，能耗低，所得到的克拉维酸钾产品品质高且稳定。

3、技术方案

4、为了实现本发明的上述目的，本发明所采用的技术方案为：通过本领域已知的方法去除克拉维酸发酵液中的菌丝体和其它固体物，并经超滤膜处理后得到澄清的克拉维酸水溶液；然后将克拉维酸水溶液ph调至酸性，并使用大孔吸附树脂从克拉维酸水溶液中特异性地吸附克拉维酸，而未被树脂吸附的其他杂质得以分离去除；之后使用解析剂将吸附在树脂上的克拉维酸进行解析并转化成钾盐，而后使用阴离子交换树脂(转型为碳酸氢型或碳酸型)对克拉维酸钾盐水溶液进行脱色进而得到纯化的克拉维酸钾水溶液；最后使用高压反渗透膜浓缩克拉维酸钾水溶液，得到的克拉维酸钾浓缩液经过冻干后，得到产品质量符合标准的克拉维酸钾。

5、根据本发明，本发明提供的克拉维酸钾的制备方法，包括如下步骤：

6、(1)克拉维酸的吸附、解析和转化

7、将克拉维酸的水溶液经酸化处理后，通过非极性大孔吸附树脂，克拉维酸被吸附在树脂上，然后使用纯化水流洗树脂，之后使用解析剂解析吸附在树脂上的克拉维酸并转化为克拉维酸钾，得到克拉维酸钾解析液；

8、其中所述解吸剂选自碳酸钾水溶液和碳酸氢钾水溶液；

9、(2)克拉维酸钾解析液的脱色和浓缩

10、将上述步骤(1)得到的克拉维酸钾解析液通过碳酸氢型阴离子交换树脂或碳酸型阴离子交换树脂，得到脱色的克拉维酸钾水溶液；该脱色的克拉维酸钾水溶液经过高压反渗透膜浓缩后，得到克拉维酸钾浓缩液；

11、其中，所述碳酸氢型阴离子交换树脂是阴离子交换树脂经碱活化、碳酸氢钾水溶液处理转型为碳酸氢型阴离子交换树脂，所述碳酸型阴离子交换树脂是阴离子交换树脂经碱活化、碳酸钾水溶液处理转型为碳酸型阴离子交换树脂；

12、(3)克拉维酸钾的制备

13、将上述步骤(2)得到的克拉维酸钾浓缩液经过冷冻干燥后，得到克拉维酸钾晶体。

14、有益效果

15、在本发明中，创造性地使用非极性大孔吸附树脂成功地实现了从克拉维酸的水溶液中对克拉维酸的特异性吸附，而大量的色素和杂质未被吸附在树脂上，达成了克拉维酸分离纯化的目的；而后采用适宜的解析剂对吸附在树脂上的克拉维酸解析并同步转化成克拉维酸钾，达成了转化成盐的目的。该方法将克拉维酸纯化和转化二合一，不仅提高了生产效率，而且摒弃了传统萃取工艺中用到的大量的有机溶剂。另外，本发明创造性地应用高压反渗透膜在低温条件下实现了克拉维酸钾水溶液的高倍浓缩，产品质量提升的同时生产成本也获得了大幅下降。本发明采用经过系统优化的冻干工艺将克拉维酸钾浓缩液进行了冷冻干燥，最后得到的克拉维酸钾产品在含量和杂质等质量参数方面能够满足质量标准。

16、综合以上优点，相比现有常规技术，本发明更适用于工业化生产中的推广和应用。

技术特征：

1.一种克拉维酸钾的制备方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，所述克拉维酸的水溶液，其中克拉维酸的浓度为1.0～2.0mg/ml，ph为5.0～6.0。

3.根据权利要求1或2所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)克拉维酸的吸附、解析和转化中，在0℃～20℃的温度下，所述克拉维酸的水溶液的酸化处理，采用硫酸或盐酸进行酸化处理，酸化处理后的克拉维酸水溶液ph为0.5～1.0。

4.根据权利要求3所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，所述非极性大孔吸附树脂为粒径为400～1250微米、骨架结构为苯乙烯-二乙烯苯系的非极性大孔吸附树脂；酸化的克拉维酸水溶液以0.3～0.5bv/h的流速通过非极性大孔吸附树脂柱床，当树脂柱床流出液中克拉维酸有漏出时，停止树脂吸附；而后使用纯化水流洗树脂，纯化水的用量为4.0～6.0bv，流速为1.0～2.0bv/h；而后使用解析剂解析树脂上吸附的克拉维酸并转化为克拉维酸钾，解析剂的流速为0.5～1.0bv/h，收集树脂柱床出口5.0≤ph≤7.0的解吸液，得到含克拉维酸钾的解吸液。

5.根据权利要求4所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，在所述克拉维酸钾解析液中，浓度以克拉维酸计，为30～50mg/ml，液相纯度大于95％。

6.根据权利要求1或2所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，在步骤(2)克拉维酸钾解析液的脱色和浓缩中，在0℃～20℃的温度下，将上述步骤(1)得到的克拉维酸钾解析液以1～2bv/h的流速通过碳酸氢型阴离子交换树脂或碳酸型阴离子交换树脂柱床进行脱色，收集透光率大于等于98％柱出口流出液，即为脱色的含有克拉维酸钾的水溶液，所收集的脱色的克拉维酸钾水溶液，浓度以克拉维酸计，为30～50mg/ml，液相纯度大于99％。

7.根据权利要求6所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，所采用的阴离子交换树脂为弱碱性阴离子交换树脂；

8.根据权利要求1或2所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，在步骤(2)克拉维酸钾解析液的脱色和浓缩中，在0℃～20℃的温度下，使用高压反渗透膜对脱色的克拉维酸钾水溶液进行浓缩，得到克拉维酸钾浓缩液；所述高压反渗透膜是由聚酯无纺布层、聚砜多孔中间支撑层和聚酰胺分离层构成的复合膜。

9.根据权利要求8所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，在所得到的克拉维酸钾浓缩液中，浓度以克拉维酸计为240～260mg/ml，液相纯度大于98％。

10.根据权利要求1或2所述的克拉维酸钾的制备方法，其特征是，在步骤(3)克拉维酸钾的制备中，冷冻干燥工艺如下表所示：

技术总结
本发明属于制药技术领域，涉及一种克拉维酸钾的制备方法。所述制备方法包括：将克拉维酸的水溶液经酸化处理后，通过非极性大孔吸附树脂，克拉维酸被吸附在树脂上，使用解析剂进行解析，得到克拉维酸钾解析液；该克拉维酸钾解析液通过阴离子交换树脂脱色、高压反渗透膜浓缩后，得到克拉维酸钾浓缩液；该克拉维酸钾浓缩液经过冷冻干燥后，得到克拉维酸钾晶体。本发明的制备方法不经过胺盐中间体，从发酵液中提取克拉维酸并将其直接转化为克拉维酸钾，工艺设计创新，操作简便，能耗低，所得到的克拉维酸钾产品品质高且稳定，质量符合药典标准。

技术研发人员：白延峰,刘君臣,雷曙光,韩健,李伟,王正杰,刘新山
受保护的技术使用者：山西双雁药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19