一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法与应用

本发明属于药物共晶，尤其涉及一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法与应用。

背景技术：

1、2,4-二氯苯氧乙酸(2,4-d)是一种生长素，具有刺激和抑制植物生长两种活性，其除草效果是一种强烈抑制作用的表现，是世界上应用最广泛的除草剂之一；低剂量的2,4-d可起到刺激作物生长的作用。目前关于2,4-d的晶型的报道主要有两种，1976年smith,g.等报道了295k下2,4-d晶型ⅰ的单晶结构(j.chem.soc.,perkin trans.1976,7,791-792)，2022年gong,j.等人报道了2,4-d亚稳晶型ii的结构及制备方法(cryst.growth des.,2022,22,3680-3687)。2,4-d稳定晶型ⅰ水溶性差，只有0.5mg/ml，采用晶体工程设计成盐或共晶可起到有效调节药物溶解度的目的。gong,j.等人报道了咪唑、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、异烟酰胺及吡嗪酰胺五种配体可与2,4-d形成盐或共晶，不同程度上改变了2,4-d的溶解度。然而，作为一种植物生长调节剂，不同植物及相同植物的不同部位对剂量的要求不一致，不同种类的2,4-d的共晶或盐对2,4-d溶解度的改变程度有较大差异，具有研究开发的意义。

技术实现思路

1、针对目前2,4-d溶解度差，且作为植物生长调节剂时需要不同浓度的剂量，从晶体工程角度设计出发，基于2,4-d含有羧酸基团易与n-杂环化合物形成分子间强氢键作用，本发明提供了一种新型的2,4-二氯苯氧乙酸共晶(2,4-d与苯甲酰胺共晶及2,4-d与茶碱共晶)，苯甲酰胺与茶碱均通过分子间氢键与2,4-d相连，不会破坏2,4-d的药物活性成分，其溶解度相对于2,4-二氯苯氧乙酸稳定晶型ⅰ分别提高了2.25和1.86倍。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种2,4-d共晶，其由小分子n-杂环化合物和2,4-二氯苯氧乙酸构成；其中，所述小分子n-杂环化合物与2,4-二氯苯氧乙酸通过氢键相连；

3、所述小分子n-杂环化合物和2,4-d的摩尔比为1∶1。

4、进一步地，所述小分子n-杂环化合物为苯甲酰胺或茶碱。

5、进一步地，当所述小分子n-杂环化合物为苯甲酰胺时，2,4-d共晶(即2,4-d与苯甲酰胺共晶)为三斜晶系，晶格参数为：空间群是p-1，a＝6.4437(2)，b＝9.7350(5)，c＝12.5175(6)，alpha＝94.663(4)，beta＝103.427(4)，gamma＝98.648(4)，晶胞体积

6、当所述小分子n-杂环化合物为茶碱时，2,4-d共晶(即2,4-d与茶碱共晶)为单斜晶系，晶格参数为：空间群是p1 21/n 1，a＝7.1484(6)，b＝15.1727(11)，c＝15.2048(8)，alpha＝90，beta＝93.299(6)，gamma＝90，晶胞体积

7、进一步地，所述2,4-d与苯甲酰胺共晶基本单元包含：1个2,4-d分子和1个苯甲酰胺分子；所述2,4-d与苯甲酰胺共晶结构中2,4-d分子中的羧酸基团与苯甲酰胺分子中的酰胺基团形成二聚体的形式，二聚体之间通过n-h…o强分子间作用力连接，然后通过c-h…o及c-h…cl等分子间弱相互作用堆积及延伸；所述2,4-d与苯甲酰胺共晶的详细晶体学参数如表1所示。

8、表1

9、

10、进一步地，所述2,4-d与茶碱共晶基本单元包含：1个2,4-d分子和1个茶碱分子；所述2,4-d与茶碱共晶结构中，2,4-d分子与茶碱分子之间通过o-h…n强分子间作用力连接，然后通过茶碱分子间的n-h…o强分子间作用力形成四聚体结构，此四聚体结构通过分子间弱相互作用在三维空间上堆积及延伸；所述2,4-d与茶碱共晶的详细晶体学参数如表2所示。

11、表2

12、

13、一种所述的2,4-d共晶的制备方法，采用溶液挥发法或球磨法制备。

14、进一步地，当采用溶液挥发法时，制备方法包括以下步骤：

15、称取摩尔比为1∶1的2,4-d和小分子n-杂环化合物，溶解于有机溶剂中，挥发溶剂析晶，得到所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶，优选挥发溶剂析晶在通风橱中进行，室温挥发溶剂析晶。

16、进一步地，以2,4-d的添加量为1g计，所述有机溶剂的添加量为5-30g。

17、进一步地，在采用溶液挥发法制备2,4-d共晶的过程中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮。

18、进一步地，在采用溶液挥发法制备2,4-二氯苯氧乙酸共晶的过程中，还包括将挥发溶剂析晶得到的混合物进行过滤，得到2,4-d共晶固体。

19、进一步地，当采用球磨法时，制备方法包括以下步骤：

20、称取摩尔比为1∶1的2,4-d和小分子n-杂环化合物，混合均匀，在有机溶剂作用下进行球磨，得到所述2,4-d共晶。

21、进一步地，以2,4-d的添加量为1g计，所述有机溶剂的添加量为5-20μl。

22、进一步地，在采用球磨法制备2,4-d共晶的过程中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮；

23、所述球磨的频率为10-40hz，球磨的时间为20-60分钟。

24、所述的2,4-d共晶在制备除草剂或植物生长调节剂中的应用。

25、与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：

26、本发明的2,4-d与苯甲酰胺共晶或2,4-d与茶碱共晶分子间通过氢键相连，药物共晶的形成不仅不会破坏2,4-d的药物活性成分，且具有提高药物活性成分理化性能的潜力。

27、本发明2,4-d共晶的制备方法简单，通过溶液挥发法或球磨法即可获得2,4-d与苯甲酰胺共晶或2,4-d与茶碱共晶的单晶。

技术特征：

1.一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，其由小分子n-杂环化合物和2,4-二氯苯氧乙酸构成；其中，所述小分子n-杂环化合物与2,4-二氯苯氧乙酸通过氢键相连；

2.根据权利要求1所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，所述小分子n-杂环化合物为苯甲酰胺或茶碱。

3.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，当所述小分子n-杂环化合物为苯甲酰胺时，2,4-二氯苯氧乙酸共晶为三斜晶系，晶格参数为：空间群是p-1，a＝6.4437(2)，b＝9.7350(5)，c＝12.5175(6)，alpha＝94.663(4)，beta＝103.427(4)，gamma＝98.648(4)，晶胞体积

4.一种权利要求1-3任一项所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，采用溶液挥发法或球磨法制备。

5.根据权利要求4所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，当采用溶液挥发法时，制备方法包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮。

7.根据权利要求5所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将挥发溶剂析晶得到的混合物进行过滤，得到2,4-二氯苯氧乙酸共晶固体。

8.根据权利要求4所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，当采用球磨法时，制备方法包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮；

10.权利要求1-3任一项所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶在制备除草剂或植物生长调节剂中的应用。

技术总结
本发明公开了一种2,4‑二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法与应用，属于药物共晶技术领域，其由小分子N‑杂环化合物和2,4‑二氯苯氧乙酸构成；其中，所述小分子N‑杂环化合物为苯甲酰胺和茶碱，所述小分子N‑杂环化合物与2,4‑二氯苯氧乙酸通过氢键相连；所述小分子N‑杂环化合物和2,4‑二氯苯氧乙酸的摩尔比为1∶1；本发明的2,4‑二氯苯氧乙酸共晶不仅不会破坏药物活性成分共价键，且具有提高药物活性成分理化性能的潜力，2,4‑二氯苯氧乙酸与苯甲酰胺和茶碱共晶溶解度相对于2,4‑二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ分别提高了2.25和1.86倍。

技术研发人员：张栩朝
受保护的技术使用者：青岛科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19