一种高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质化合物及其制法和应用的制作方法

本发明涉及一种洛沙坦杂质化合物，尤其涉及一种高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质化合物，还涉及上述化合物的制法和应用。

背景技术：

1、洛沙坦，英文名为losartan，化学名为(2-丁基-4-氯-5-羟甲基)-1-[2'-(1h-四氮唑-5)联苯基-4]甲基咪唑)，是第1个上市的非肽类血管紧张素ⅱ受体拮抗药，也是第1个沙坦类抗高血压药，因其作用广泛、降压作用显著、对肾功能影响小及服用方便等优点而广泛应用于临床。洛沙坦的分子式为c22h23cln6o，分子量为422.91，结构式如下：

2、

3、在洛沙坦的制备过程中会生成多种洛沙坦杂质，在us20230046186al等专利提及了非标记洛沙坦杂质化合物，但没有其合成方法。药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制，针对杂质的控制尤为重要。同位素稀释质谱法(idms)是用具有天然同位素组成的标准物质作为基准稀释剂，标定浓缩同位素的浓度，再用标定过的浓缩同位素作为稀释剂去测量未知样品。同位素标记化合物标记原子的位置、个数、丰度，对于预期灵敏度的影响比较大，对于检测值的准确性、可靠性的影响也会比较大。若同位素丰度不够，对于预期灵敏度会比较差，检测值的准确性、可靠性会比较差。

4、wo2008067378a2公开了一种如下所示的反应，其合成了一种d8化合物，然而但其反应过程中丢失了1个氘，得到的是d8化合物，若计算其同位素丰度最高仅为94.4％；

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6、洛沙坦的生产过程的药品质量控制需要灵敏度更高的杂质标样，对药品进行质量、安全性和效能进行科学评价。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种灵敏度更高的氘标记洛沙坦杂质化合物，并提供了上述杂质化合物的制法和应用。

2、技术方案：本发明的高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质化合物，分子式为c8h3d9cln5，结构式如ⅷ所示：

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4、上述化合物的制法，包括以下步骤：

5、(1)取化合物ⅳ溶于有机溶剂中，加入酸，搅拌1～36小时，经重结晶得到化合物ⅴ，结构式如下：

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7、(2)取化合物ⅴ溶于有机溶剂中，加入有机碱，二叔丁基二碳酸酯，10～90℃搅拌2～48小时，经重结晶得到化合物ⅵ，结构式如下：

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9、(3)取化合物ⅵ溶于有机溶剂中，加入无机碱，反应1～24小时，经柱色谱分离得到化合物ⅶ，结构式如下：

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11、(4)取化合物ⅶ溶于，有机溶剂中，加入酸，搅拌1～32小时，经重结晶得到结构式ⅷ所示的高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质化合物；

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13、优选的，按照us2004267026a1方法，取化合物ⅰ与化合物ⅱ溶于二氯甲烷中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与4-二甲氨基吡啶，室温反应16小时，经柱色谱分离得到化合物ⅲ：

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15、优选的，按照us2004267026a1方法，取化合物ⅲ溶于乙腈中，加入三苯基膦与四氯化碳，45度反应4小时，经柱色谱分离得到化合物ⅳ：

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17、优选的，化合物ⅰ与化合物ⅱ反应得到结构式ⅷ所示的高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质化合物的反应路线为：

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19、优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，酸为浓盐酸、三氟乙酸或甲基磺酸；化合物ⅳ和酸的物质的量之比1:0.8～10，反应温度为0～70℃。

20、进一步优选为，步骤(1)中，有机溶剂为乙腈，酸为三氟乙酸，化合物ⅳ、三氟乙酸的物质的量之比1:1～10，反应温度为10～50℃，所述的反应时间为1～32小时。

21、优选的，步骤(2)中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、氯仿或1,4-二氧六环，有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，化合物ⅴ、二叔丁基二碳酸酯和有机碱的物质的量之比1:1～9:1～9。

22、进一步优选为，步骤(2)中，有机溶剂为1,4-二氧六环，有机碱为n,n-二异丙基乙胺，化合物ⅴ、二叔丁基二碳酸酯、n,n-二异丙基乙胺的物质的量之比1:1.1～8:1.5～9，反应温度为10～65℃，反应时间为2～35小时。

23、优选的，步骤(3)中，所述有机溶剂为乙腈、氯仿、甲苯或四氢呋喃，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸铯，化合物ⅵ、叠氮磷酸二苯酯和无机碱的物质的量之比1:1～9.5:1.1～9.5，反应温度为0～70℃。

24、进一步优选为，步骤(3)中，有机溶剂为甲苯，无机碱为碳酸氢钾，化合物ⅴ、二叔丁基二碳酸酯、碳酸氢钾的物质的量之比1:1～6:1.2～6.5，反应温度为5～60℃，反应时间为1～22小时。

25、优选的，步骤(3)中，所述柱色谱分离，洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮中的一种与石油醚混合溶液。

26、优选的，洗脱剂为体积比为20:1～10:9的石油醚:乙酸乙酯、体积比为5:1～5:7的石油醚:二氯甲烷或体积比为20:1～10:7的石油醚:丙酮中的一种，进一步优选为体积比为20:1～10:9的石油醚:乙酸乙酯。

27、优选的，步骤(4)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，酸为甲酸、醋酸、三氟乙酸或甲基磺酸，化合物ⅶ和酸的物质的量之比1:0.8～8，反应温度为0～65℃。

28、进一步优选为，步骤(4)中，有机溶剂为四氢呋喃，酸为甲酸，化合物ⅶ、甲酸的物质的量之比1:1～7，反应温度为0～55℃，反应时间为1～24小时。

29、上述化合物在洛沙坦药品质控中作为杂质标样的应用。

30、优选的，通过同位素稀释质谱法针对洛沙坦药品质控检测高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质，进行质量效能和安全性的检测。

31、发明原理：本发明的洛沙坦杂质化合物氘标记洛沙坦杂质的氘的同位素丰度超过了98.2％，其具有高同位素丰度氘标记能提供极高的杂质灵敏度，为洛沙坦的生产过程的药品质量控制提供杂质标样。与wo2008067378a2中使用的关环反应相比，在条件为三氯氧磷、反应温度为100度，强酸、高温条件下，底物中的烯胺可能发生重排导致丢氘，而本发明技术使用了相对温和的反应条件，规避了底物可能引起丢氘的反应条件，提高了氘的稳定性。通过同位素稀释质谱法(idms)用于洛沙坦杂质化合物ⅷ的测量，可以得到更加准确可靠的检测结果，对药品进行质量、安全性和效能科学评价起到了重要作用。

32、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)杂质化合物中氘的同位素丰度超过98.2％，高同位素丰度使杂质灵敏度显著提高；(2)本发明的制法操作简单、工艺设计合理，反应条件比较温和，收率高，产物洛沙坦杂质化合物的化学纯度高，hplc纯度分析可达98.64％。

技术特征：

1.一种高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质化合物，其特征在于，所述洛沙坦杂质化合物分子式为c8h3d9cln5，结构式如ⅷ所示：

2.一种权利要求1所述化合物的制法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈，酸为浓盐酸、三氟乙酸或甲基磺酸；化合物ⅳ和酸的物质的量之比1:0.8～10，反应温度为0～90℃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、氯仿或1,4-二氧六环，有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，化合物ⅴ、二叔丁基二碳酸酯和有机碱的物质的量之比1:1～9:1～9。

5.根据权利要求2所述的制法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为乙腈、氯仿、甲苯或四氢呋喃，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸铯，化合物ⅵ、叠氮磷酸二苯酯和无机碱的物质的量之比1:1～9.5:1.1～9.5，反应温度为0～70℃。

6.根据权利要求2所述的制法，其特征在于，步骤(3)中，所述柱色谱分离，洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮中的一种与石油醚混合溶液。

7.根据权利要求6所述的制法，其特征在于，洗脱剂为体积比为20:1～10:9的石油醚:乙酸乙酯、体积比为5:1～5:7的石油醚:二氯甲烷或体积比为20:1～10:7的石油醚:丙酮中的一种。

8.根据权利要求2所述的制法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，酸为甲酸、醋酸、三氟乙酸或甲基磺酸，化合物ⅶ和酸的物质的量之比1:0.8～8，反应温度为0～65℃。

9.一种权利要求1所述化合物在洛沙坦药品质控中作为杂质标样的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，通过同位素稀释质谱法，使用高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质，针对洛沙坦药品质控检测，进行质量效能和安全性的检测。

技术总结
本发明公开了一种高同位素丰度氘标记洛沙坦杂质化合物及其制法和应用，所述洛沙坦杂质化合物分子式为C<subgt;8</subgt;H<subgt;3</subgt;D<subgt;9</subgt;ClN<subgt;5</subgt;，通过制备高同位素丰度的杂质化合物，其氘的同位素丰度超过了98.2％，能提供极高的杂质灵敏度；本发明杂质化合物的制法操作简单、工艺设计合理，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产，应用于药品质量控制可为洛沙坦的生产过程提供高灵敏度的杂质标样，对洛沙坦进行质量、安全性、效能科学评价以及药理研究等提供重要依据。

技术研发人员：吴文超,汪如海,杨石,张池,刘春,徐一鸣,崔希林
受保护的技术使用者：梯尔希（南京）药物研发有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19