一种2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法与流程

本发明涉及一种2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法，属于药物合成。

背景技术：

1、萘普生具有抗炎、解热、镇痛作用，对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效类似阿司匹林，且该药物在世界上也广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药物。

2、2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮是生产萘普生的关键中间体，其结构式如下所示：

3、

4、目前对于该中间体的合成主要有以下几种方法：

5、现有文献中公开的以6-甲氧基-2-丙酰萘、三溴化苯基三甲胺（ptt）为反应原料，甲苯为反应溶剂，并以三甲基氯硅烷作为催化剂反应合成溴代物2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮，这里的三甲基氯硅烷是该中间体合成中重要的催化剂，该中间体的制备方法工艺稳定，收率较高，反应结束后，经过水洗得到溴代液2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮，但是，在此溴代反应过程中采用的三甲基氯硅烷在进行rto焚烧阶段会产生的二氧化硅颗粒物，尾气中带入了二氧化硅颗粒物易造成rto焚烧炉堵塞，严重的则会造成安全事故，不利于安全生产，且对环境污染有较大的污染，且每批合成过程中都要以新的催化剂加入进行反应，三甲基氯硅烷的用量也较大。因此，研究一种可以取替三甲基氯硅烷制备2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的方法极为重要。

技术实现思路

1、本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法，解决的问题是如何减少无机酸引发剂的使用量，且提高反应后尾气处理的安全性且对环境友好和产物收率高。

2、本发明的目的是通过以下技术方案来实现的，一种2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

3、a、以6-甲氧基-2-丙酰萘和三溴化苯基三甲胺反应得到的含溴化氢溴代液作为溴代催化剂，将原料6-甲氧基-2-丙酰萘和原料三溴化苯基三甲胺加入非水溶性有机溶剂二中进行溴代反应二得到溴代液；

4、b、将得到的溴代液加入水中进行洗涤处理，分层收集有机相，得到含产物2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的非水溶性有机溶剂溶液或除去溶剂得到产物2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮。

5、本发明通过利用6-甲氧基-2-丙酰萘和三溴化苯基三甲胺反应过程中能产生小分子的溴化氢，这样使两者反应得到的溴代液中含有溴化氢，且采用的含溴化氢溴代液中也含有产物2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的存在，在溴化氢催化丙酰萘甲醚和三溴化苯基三甲胺反应的过程中能更好的促进反应向正方向进行，相当于少量的产物的2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的存在能更好的活化反应的进行，从而只需要采用该反应产物的溴代液作为溴代催化剂即可使整个溴代反应高效率的进行，也能保证具有产物收率高的优点。这样，由于本发明基本上可采用含溴代氢溴代液即可催化反应进行，无需采用三甲基硅烷作为催化剂，有效的避免后续处理过程中对rto焚烧阶段造成堵塞的风险，更好的实现反应后尾气处理的安全生产；同时，每批生产只需采用反应过程中产生的溴代液或上批反应产生的溴代液作为溴代催化剂即能催化新的反应高效进行，也无需另外添加新的溴代催化剂原料来催化反应，相当于只需要在第一批生产时采用溴代催化剂来引发催化首批合成的进行，之后均无需采用新的溴代催化剂进行催化，大量的减少了催化剂无机酸引发剂原料的使用，具有降低成本的优点，还能提高反应后尾气处理的安全性和对环境友好的优点。另外，由于本发明能采用溴代反应生产的溴代液作为溴代催化剂，也不会更多的引入其它原料的催化剂而导致反应液中成分太复杂，使反应后的反应液的溶剂回收处理后可以套用，也能更好的保证产物的质量要求，且产物的纯度能达到95%以上。

6、在上述2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法中，作为优选，步骤a中所述含溴化氢溴代液通过以下方法得到：

7、在无机酸引发剂的作用下，将6-甲氧基-2-丙酰萘和三溴化苯基三甲胺加入非水溶性有机溶剂二中进行溴代反应二得到含溴化氢溴代液，取催化量的所述含溴化氢溴代液作为所述溴代催化剂。在首批合成过程中，通过采用无机酸引发剂作为催化剂，既能有效的促进溴代反应进行，同时采用无机酸引发剂本身也不会造成后续处理过程中对rto焚烧阶段造成堵塞的风险，能够保证安全生产。作为进一步优选，所述无机酸引发剂选自氢溴酸和/或浓硫酸。更优的是采用质量百分数达到45%～50%的氢溴酸。采用氢溴酸与后续反应过程中产生的小分子氢溴酸的成分相同，能更好的保证前后采用的原料的一致，使反应液中的成分简单，且易于处理和后续回收套用，又能保证得到的产物具有高纯度的效果。

8、在上述2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法中，作为优选，所述无机酸引发剂的添加量为所述6-甲氧基-2-丙酰萘的质量的5‰～2%。只需添加少量的引发剂就能有效促进催化反应的进行。作为更优选的方案，最好使所述无机酸引发剂的添加量为所述6-甲氧基-2-丙酰萘的质量的10‰～1%。

9、在上述2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法中，作为优选，以预留部分步骤a中所述溴代反应一后得到的溴代液作为所述含溴化氢溴代液。由于只需以上述溴代反应一后生成的溴代液作为溴代催化剂，实现在后续的反应过程中无需采用新的无机酸引发剂等原料，从而使后续的每一批反应均可采用预留的溴代液作为溴代催化剂即可实现后续批次的重复进行，也仍能保证具有产物收率和纯度高的效果，即相当于重复步骤a的过程，能够实现生产的连续生产。

10、在上述2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法中，在非水溶性有机溶剂中进行反应，能够使反应结束后的处理更易于进行，提高操作的便捷性。作优选，所述非水溶性有机溶剂一和非水溶性有机溶剂二各自独立的选自甲苯、二甲苯和苯中的一种或几种。

11、在上述2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法中，作为优选，所述溴代反应一和溴代反应二的反应温度各自独立的选自5℃～15℃。

12、在上述2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法中，作为优选，步骤b中所述洗涤处理的温度为20℃～40℃。能够充分的洗除水溶性杂质和去除溴代液中的溴化氢，使溴化氢溶解于水中形成氢溴酸而去除。这里能够使得到的产物的非水溶性有机溶剂可直接用于下步反应，也可以通过除去溶剂而得到产物2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮。

13、在上述2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法中，上述原料6-甲氧基-2-丙酰萘和三溴化苯基三甲胺的用量可根据反应的摩尔当量进行投料，优选，使所述6-甲氧基-2-丙酰萘和三溴化苯基三甲胺的摩尔比为1：1.0～1.2。有利于使原料充分反应，提高原料的利用率，减少原料浪费。对于非水溶性有机溶剂的用量可根据实际用量进行选择均可，使反应在非水溶性有机溶剂中进行有利于反应均匀进行。对于以含溴化氢溴代液作为溴代催化剂使用时，只需投入催化量的溴代液即或，或也可根据溴代液中的溴化氢含量选择进行投量，也可以根据计算，使溴代液中溴化氢的质量为原料6-甲氧基-2-丙酰萘的质量的5‰～2%之内均可，可根据添加的溶剂的量的大小，调整预留的溴代液的投入料均可。

14、本发明的所述2-溴-1-(6-甲氧基萘-2-基)丙酮-1-酮的制备方法可以采用以下化学反应式表示：

15、

16、综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：

17、1.本发明只需要采用该反应产物的溴代液作为溴代催化剂即可使整个溴代反应高效率的进行，能保证具有产物收率高的优点，纯度达到95%以上。

18、2.本发明只需采用含溴代氢溴代液即可催化反应进行，无需采用三甲基硅烷作为催化剂，有效的避免后续处理过程中对rto焚烧阶段造成堵塞的风险，更好的实现反应后尾气处理的安全生产，且大量的减少了催化剂原料的使用，降低成本的优点，有利于实现对环境友好的优点。