2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯化方法与流程

发明领域本发明涉及化学合成，具体涉及一种2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯化方法。

背景技术：

1、2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇结构式如式i所示，是伊曲康唑等化合物化学合成方法中的关键中间体，其自身质量的优劣会对终产物伊曲康唑的产品质量产生重要影响，而受于纯化方法所限，现有的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇普遍存在着其他单杂含量高(一般在10％左右)、异构体杂质含量高(一般在15％左右，中国发明专利cn101391994b中公开的中间体三唑物的异构体杂质含量有所降低，但仍然高达10％左右)，以及纯度低的问题，从而导致制备得到的终产物产品需要再经过多次纯化精制后才能符合中国药典的标准。

2、

技术实现思路

1、鉴于上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于提供一种2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯化方法，以期解决现有技术存在的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的其他单杂含量高或者异构体杂质含量高或者二者同时都高的技术问题，并且提高2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯度，从而降低用该中间体制备得到的终产物伊曲康唑产品的质量风险。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯化方法，该纯化方法包括除其他单杂和/或除异构体杂质的步骤。

3、其中，所述异构体杂质的结构如下所示：

4、

5、所述其他单杂是指除上述异构体杂质之外的其他杂质。

6、优选地，所述除其他单杂为用第一良溶剂和不良溶剂的混合溶剂对2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品进行重结晶的步骤；

7、优选地，在所述除其他单杂的步骤中，所述第一良溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙酸乙酯中的任意一种，优选为乙醇或乙酸乙酯。

8、优选地，在所述除其他单杂的步骤中，所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷和正庚烷中的任意一种，优选为甲基叔丁基醚或正己烷。

9、优选地，在所述除其他单杂的步骤中，所述第一良溶剂与所述不良溶剂之间的体积比为1：1～10，优选为1：3～5，更优选为1：5。

10、优选地，在所述除其他单杂的步骤中，析晶温度为-10℃～30℃，优选为-10℃～5℃。

11、优选地，在所述除其他单杂的步骤中，当所述不良溶剂为甲基叔丁基醚时，析晶温度为-10℃～-5℃；当所述不良溶剂为正己烷时，析晶温度为0℃～5℃。

12、发明人研究发现，良溶剂用量过多会导致产品不易析出且收率损失较大，用量过少会使粗品不能充分溶解，导致除杂能力变弱，优选地，在所述除其他单杂的步骤中，所述第一良溶剂的体积为所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品质量的1～5倍，优选为2～3倍，更优选为2倍。

13、优选地，所述除其他单杂包括向所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品中加入第一良溶剂和不良溶剂，在40～70℃的温度下搅拌溶解，溶清后降温至-10～30℃，优选-10～5℃，保温析晶1-3小时，优选2小时，过滤，收集滤饼。

14、优选地，在所述除其他单杂的步骤中，溶解温度优选为50～60℃，温度过低使粗品不能充分溶解，导致除杂能力变弱，温度过高，则会影响产品质量。

15、优选地，在所述除其他单杂的步骤中，滤饼用不良溶剂淋洗。

16、优选地，在所述除其他单杂的步骤中，所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品为待纯化的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇或者除异构体杂质后的产品。

17、优选地，所述除异构体杂质为用第二良溶剂与水的混合溶剂对2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品进行重结晶的步骤。

18、优选地，在所述除异构体杂质的步骤中，所述第二良溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的任意一种，优选为甲醇或丙酮，更优选为丙酮。

19、优选地，在所述除异构体杂质的步骤中，所述第二良溶剂与水的体积比为1:1～8，优选为1:5～8，更优选为1:5。

20、优选地，在所述除异构体杂质的步骤中，析晶温度为0～30℃，优选为10～15℃。

21、优选地，在所述除异构体杂质的步骤中，所述第二良溶剂的体积为所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品质量的1～5倍，优选为2～3倍，更优选为2倍。

22、优选地，所述除异构体杂质包括向所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品中加入第二良溶剂和总水量0～40v/v％的水，40～70℃，优选50～60℃温度下搅拌溶解，溶清后降温至0～30℃，优选10～15℃，保温析晶1-3小时，优选2小时，过滤，收集滤饼，期间，在溶清后降温前加入剩余的水或者在降温后析晶前加入剩余的水。

23、优选地，所述除异构体杂质包括向所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品中加入第二良溶剂以及总水量0～40v/v％的水，40～70℃，优选50～60℃温度下搅拌溶解，溶清后降温至0～30℃，优选10～15℃，维持温度加入剩余的水，保温析晶1-3小时，优选2小时，过滤，收集滤饼。这种在降温后析晶前加入剩余的水的技术方案相较于在溶清后降温前加入剩余的水的技术方案可有效避免析出的晶体结块的现象。

24、优选地，所述除异构体杂质包括向所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品中加入第二良溶剂以及总水量的10～20v/v％的水，40～70℃，优选50～60℃温度下搅拌溶解，溶清后降温至0～30℃，优选10～15℃，维持温度加入剩余的水，保温析晶1-3小时，优选2小时，过滤，收集滤饼。这种将初次加水量控制在10～20v/v％的技术方案可以显著提高异构体杂质的去除效果，同时进一步提高收率。

25、优选地，所述除异构体杂质包括向所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品中加入第二良溶剂以及总水量的10～20v/v％的水，40～70℃，优选50～60℃温度下搅拌溶解，溶清后加入剩余水量的30～60v/v％，降温至0～30℃，优选10～15℃，维持温度加入剩余的水，保温析晶1-3小时，优选2小时，过滤，收集滤饼。这种将水分三次加入的技术方案可以更进一步提高异构体杂质的去除效果和收率。

26、优选地，所述除异构体杂质包括向所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品中加入第二良溶剂以及总水量的10～20v/v％的水，40～70℃，优选50～60℃温度下搅拌溶解，溶清后加入剩余水量的30～60v/v％，养晶0.5～2小时，优选1小时，降温至0～30℃，优选10～15℃，维持温度加入剩余的水，保温析晶1-3小时，优选1小时，过滤，收集滤饼。这种在降温前增加养晶的技术方案使得最终获得的晶体的性状更好、粒径均一，且呈粉末状。

27、更优选地，在上述所述除异构体杂质中，所述养晶温度为50～55℃。

28、优选地，在所述所述除异构体杂质的步骤中，所述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的粗品为待纯化的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇或者除其他单杂后的产品。

29、即，本发明提供的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯化方法可以是对待纯化的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇进行除其他单杂操作；也可以是对待纯化的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇进行除异构体操作；还可以是先对待纯化的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇进行除其他单杂操作，再对除其他单杂操作后的产品进行除异构体操作；或者也可以是先对待纯化的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇进行除异构体操作，再对除异构体操作后的产品进行除其他单杂操作。

30、本发明提供的上述2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯化方法中，待纯化的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇是指以式ii(顺式溴代酯)或者式ii的前体物质为原料经化学合成方法制备得到的合成产物，即，在合成2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的工艺中，当原料采用式ii或者式ii的前体物质时，无论采用何种化学合成路线，如中国专利文献cn101391994b中公开的化学合成路线、文献journal of medicinalchemistry,1983,vol.26,no.4：611-613中公开的化学合成路线，或者本技术实验例中所采用的化学合成路线等等现有技术中的路线，制备得到的合成产物均可采用本发明提供的纯化方法进行纯化。

31、

32、优选地，在所述除异构体杂质步骤中，得到的滤饼用水淋洗。

33、优选地，可根据需要多次重复实施本发明的除异构体杂质的操作，以获得异构体杂质含量符合预定目标的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇。

34、有益效果

35、与现有技术相比，本发明提供的2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯化方法操作简单、原材料成本低廉，适合工业化大生产，既可以单独去除2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇中含有的其他单杂或者异构体杂质，也可以同时有效去除2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇中含有的其他单杂以及异构体杂质，使得最终获得的纯化产品的纯度较高，并且异构体杂质含量较现有技术显著降低，采用本发明的纯化方法，异构体杂质最低可低于1.0％，从而可确保用该纯化后的中间体制备得到的终产物伊曲康唑产品中的杂质b的含量不高于0.5％，符合中国药典的标准。