本发明涉及化学制药领域，具体是一种用于合成依鲁替尼的关键中间体的方法。
背景技术：
1、本发明涉及一种合成依鲁替尼（ibrutinib）关键中间体的新方法。依鲁替尼是一种有效的小分子药物，用于治疗多种b细胞介导的恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞白血病、套细胞性淋巴瘤以及其他b细胞受体途径失调引起的疾病。该药物的活性成分主要通过靶向并抑制酪氨酸激酶bruton’s酪氨酸激酶（btk）而发挥作用。
2、由于其在癌症治疗中的重要性，开发一种成本效益高、收率高且环境友好的依鲁替尼中间体合成方法，对药物制造商来说是极具吸引力的。目前，在依鲁替尼的合成过程中，关键中间体的合成效率和成本是制备成本中的一个主要因素。传统的合成方法通常涉及多步骤反应，且必需使用到昂贵且环境负荷高的试剂及溶剂，这导致整个合成过程效率低下，成本上升，以及对环境的潜在危害。
3、现有技术中，文献wo2014/68527采用硫酸二甲酯做甲基化试剂，文献us2008/214501采用三甲基硅化重氮甲烷，通过分析，我们发现三甲基硅化重氮甲烷价格昂贵，且不易于保存，不适合工业化生产。而硫酸二甲酯不仅无色无味具有强烈的神经性毒性，而且2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，硫酸二甲酯在2a类致癌物清单中。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种促进工业化生产的依鲁替尼关键中间体合成方法。该方法采用对甲苯磺酸甲酯作为甲基化试剂进行反应，以取代或昂贵且不易保存或危险的传统试剂，获得更合理的工业化的目标。此方法旨在解决现有技术中的成本和环保问题。
2、具体实施例如下
3、下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性的说明和解释本发明，而不应被解释为本发明保护范围的限制。
4、凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
5、除非另有说明，一下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或均可通过已知方法制备。
6、实施例1 化合物2-（羟基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（ⅳ）的合成
7、 在500ml反应瓶中加入4-苯氧基苯甲酸（ⅱ） 42g，甲苯150ml，加入氯化亚砜(量大需要滴加，并冷却)，dmf 2 滴，80℃反应2h,回流1h,回收溶剂至干（可用甲苯带几次）,酰氯液体加入甲苯200ml和thf35ml，然后加入丙二腈，冷却到-10℃，滴加dipea的甲苯溶液，保持温度在0℃，1h后，室温搅拌过夜，回收溶剂至干，乙酸乙酯萃取三次，每次500ml,1m稀硫酸溶液洗涤三次，每次100ml，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂至干，得到黑褐色油状物，加入乙酸乙酯100ml,降温析晶，析出白褐色固体,过滤，母液浓缩后继续母液浓缩41g，收率80.4%，纯度：98.2%。
8、实施例2 化合物2-（甲氧基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（ⅰ）的合成
9、反应瓶中加入300g的甲苯，搅拌加入37.2g的化合物2-（羟基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（ⅳ），加入45g的对甲苯磺酸甲酯，分段升温反应，最后升温至80-100℃反应2.5小时后，tlc中控，220波长未见明显化合物ⅳ荧光点停止反应（有过多原料剩余，可补加对甲苯磺酸甲酯，也可以通过乙酸乙酯打浆除去）。
10、后处理：
11、反应液搅拌降温至室温（20-30℃），抽滤滤去有机相，湿品固体加入300g的水中，加热到65-85℃，打浆1小时，降温至30-40℃，趁热抽滤，60-80℃左右鼓风烘箱干燥，得亮黄色固体25g。lc-98.5%，收率：74%。
12、精制方案：25g的上述干品，加到100g的乙酸乙酯，回流打浆2.5小时，将至20-30℃，抽滤，烘干50-70℃，得化合物2-（甲氧基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（ⅰ）：24.4g。纯度 lc-99.6%。
13、实施例3 化合物2-（甲氧基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（ⅰ）的合成
14、反应瓶中加入300g的甲苯，搅拌加入35.0g的化合物2-（羟基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（ⅳ），加入40g的对甲苯磺酸和40g的甲醇，分段升温反应，最后升温至70-80℃反应2.5小时后，tlc中控，220波长未见明显化合物ⅳ荧光点停止反应（有过多原料剩余，可补加对甲苯磺酸和甲醇，补加的质量比对甲苯磺酸:甲醇=1:1）。
15、后处理：
16、反应液搅拌降温至室温（20-30℃），抽滤滤去有机相，湿品固体加入300g的水中，加热到65-85℃，打浆1小时，降温至30-40℃，趁热抽滤，60-80℃左右鼓风烘箱干燥，得亮黄色固体21g。lc-94.3%，收率：61%。
1.一种依鲁替尼关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
2.化合物ⅱ与氯化亚砜酰化反应得到化合物ⅲ，化合物ⅲ与丙二睛缩合得到化合物ⅳ，化合物ⅳ与不同的甲基化试剂反应得到化合物ⅰ。
3.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，所述的甲基化试剂选自对甲苯磺酸甲酯，碳酸二甲酯，甲醇，对甲苯磺酸中的至少一种，优选对甲苯磺酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，甲基化的溶剂选自甲苯，苯，thf和丙酮，优选甲苯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，甲基化的合适温度选自20℃~120℃，优选80℃~100℃。