一种辅酶I晶型及其应用的制作方法

本发明涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸制备，具体涉及一种辅酶i晶型及其应用。

背景技术：

1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide)，简称nad，是存在于包括人类细胞在内的所有活细胞中的一种生理物质，对身体无副作用，这种物质是很多可催化氧化—还原反应的酶的辅助因子，因此被称为辅酶ⅰ。辅酶ⅰ在生物体内参与物质和能量代谢，产生于糖酵解和细胞呼吸作用中的柠檬酸循环，并作为生物氢的载体和电子供体，在线粒体内膜上通过氧化磷酸化过程，转移能量供给atp合成。如今，辅酶ⅰ被广泛应用于化工催化反应、原料药生产、保健品生产、以及化妆品等行业，而随着对辅酶ⅰ在疾病的治疗和预防方面的深入研究，辅酶ⅰ作为医药保健品的重要性日益凸显出来，市场需求量逐年增加。

2、现有的辅酶ⅰ的制备方法主要分为化学合成法和生物催化法，其中的生物催化法又包括生物发酵法和酶催化法，因其相较于化学合成法具有绿色环保无公害的优点而逐渐成为主流方向。通过生物催化法制备辅酶ⅰ得到的粗产物溶液(酶反应液或者生物发酵液)中除辅酶ⅰ外还含有大量杂质，再经过一些列的提纯和干燥后得到辅酶ⅰ。

3、然而，现有的辅酶ⅰ主要为冻干粉状，通过冻干粉状制备成给药片剂含有一定量的杂质，并且随着保存时间的延长，冻干粉状制备的片剂中杂质在缓慢的增加，影响了产品的质量。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、针对现有技术的不足，本发明提供了一种辅酶i晶型及其应用，解决背景技术中提出的至少一个技术问题。

3、(二)技术方案

4、第一方面，本发明提供一种辅酶i晶型，所述辅酶i晶型为三斜晶系，且具有pl或pl的空间基团；晶格常数为：α＝109.803°，β＝90.697°和γ＝103.709°。

5、优选地，所述辅酶i晶型从0％至80％的相对湿度的引湿增重为2.43％。

6、第二方面，本发明提供一种辅酶i晶型的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：

7、调节nad酶促反应液ph至3.0-3.2，纳滤膜过滤；

8、过滤后的nad酶促反应液进行脱盐；

9、脱盐后的nad酶促反应液进行浓缩，浓缩后终浓度为100-150g/l；

10、浓缩后的nad酶促反应液分批次加入有机溶剂，低速搅拌进行结晶；

11、结晶停止后固液分离，使用与结晶相同的有机溶剂进行淋洗，干燥得到辅酶i晶型。

12、优选地，通过分批次添加的方式使浓缩液中含有机溶剂的体积百分比达到10％-80％。

13、第三方面，本发明提供一种辅酶i固体制剂，采用上述任一所述的辅酶i晶型制备。

14、优选地，所述辅酶i固体制剂包括片剂、胶囊剂或散剂。

15、第四方面，本发明提供一种辅酶i片剂，所述片剂的组分包括上述任一所述的辅酶i晶型、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和薄膜包衣预混剂。

16、优选地，所述片剂的各组分含量分别为：

17、所述辅酶i晶型为30～45％、所述稀释剂为40～60％、所述润湿剂为0.5～1％、所述崩解剂为2％～6％、所述助流剂为0.1％～3％、所述润滑剂为0.1～3％和所述膜包衣预混剂为1～3％。优先的，所述薄膜包衣预混剂成分如下：羟丙甲纤维素1～5％、滑石粉1～5％、聚乙二醇1～4％、二氧化钛1～4％和60％乙醇85～90％。

18、优选地，所述稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种、两种或多种的组合；

19、和/或所述润湿剂选自20％～50％的乙醇水溶液；

20、和/或所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种、两种或多种的组合；

21、和/或所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中的一种、两种的组合；

22、和/或所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种、两种的组合。

23、优选地，所述稀释剂选自微晶纤维素、和/或所述崩解剂选自低取代羟丙甲纤维素、和/或所述助流剂选自微粉硅胶、和/或所述润滑剂选自硬脂酸镁。

24、(三)有益效果

25、本发明提供了一种辅酶i晶型及其应用，与现有技术相比，具有以下有益效果：

26、本发明提供的辅酶i晶型具有高结晶度的水合物晶型，具有良好的固态性质，有效成分含量明显高于冻干原料(无定形)的样品，且最大单质和总杂都显著低于冻干原料(无定形)的样品，并且随着保存时间过得延长，保存至12个月最大单质和总杂含量都没有明显提高。

技术特征：

1.一种辅酶i晶型，其特征在于，所述辅酶i晶型为三斜晶系，且具有pl或pl的空间基团；晶格常数为：α＝109.803°，β＝90.697°和γ＝103.709°。

2.根据权利要求1所述辅酶i晶型，其特征在于，所述辅酶i晶型从0％至80％的相对湿度的引湿增重为2.43％。

3.一种辅酶i晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：

4.根据权利要求3所述辅酶i晶型的制备方法，其特征在于，通过分批次添加的方式使浓缩液中含有机溶剂的体积百分比达到10％-80％。

5.一种辅酶i固体制剂，其特征在于，采用上述权利要求1或者2任一所述的辅酶i晶型制备。

6.根据权利要求5所述的辅酶i固体制剂，其特征在于，所述辅酶i固体制剂包括片剂、胶囊剂或散剂。

7.一种辅酶i片剂，其特征在于，所述片剂的组分包括上述权利要求1或者2任一所述的辅酶i晶型、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和薄膜包衣预混剂。

8.根据权利要求7所述的辅酶i片剂，其特征在于，所述片剂的各组分含量分别为：

9.根据权利要求8所述的辅酶i片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂成分如下：羟丙甲纤维素1～5％、滑石粉1～5％、聚乙二醇1～4％、二氧化钛1～4％和60％乙醇85～90％。

10.根据权利要求8所述的辅酶i片剂，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种、两种或多种的组合；

技术总结
本发明公开了一种辅酶I晶型及其应用，涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸制备技术领域；所述辅酶I晶型为三斜晶系，且具有Pl或Pl的空间基团；晶格常数为：α＝109.803°，β＝90.697°和γ＝103.709°。本发明提供的辅酶I晶型具有高结晶度的水合物晶型，具有良好的固态性质，有效成分含量明显高于冻干原料的样品，且最大单质和总杂都显著低于冻干原料的样品，并且随着保存时间过得延长，保存至12个月最大单质和总杂含量都没有明显提高。

技术研发人员：王康林,谢超,汪军勇,刘学,孟小川,桑晓斌,陈雷,宋文静
受保护的技术使用者：康诺生物制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25