一种醋酸环丙孕酮的合成方法与流程

本发明涉及有机合成的，具体涉及醋酸环丙孕酮及其中间体的合成方法。

背景技术：

1、醋酸环丙孕酮，又称环丙氯地孕酮醋酸酯，化学名为6-氯-1.2a-次甲基-17a羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-醋酸酯，是一种孕激素药物，临床上主要用于女性避孕，粉刺，男性雄激素分泌过多引起的脱发症等类疾病的治疗等，也用于男性早期前列腺癌等疾病的治疗。醋酸环丙孕酮的生产方法，可以17a-羟基黄体酮为原料，经多步反应制得。其中6位、1位双脱氢所得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮是一种关键中间体，其传统合成方法是以17a-羟基黄体酮为原料，先在乙酸乙酯溶剂中以四氯苯醌为脱氢剂在17a-羟基黄体酮分子的6位脱氢，然后再在二氧六环溶剂中以ddq为脱氢剂，继续在分子的1位脱氢，通过两步脱氢反应，制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。该工艺，使用比较昂贵且有毒的ddq和四氯苯醌，反应后处理复杂，不利于环保，所得产品纯度低，杂质多，质量差，收率低，生产成本高，不适于工业化。

2、因此，研究醋酸环丙孕酮及其中间体的合成方法很有必要。

技术实现思路

1、鉴于目前工艺存在的问题和不足，本发明提供一种新的醋酸环丙孕酮的制备方法，该方法选择性好，操作简单，反应条件温和，产品纯度高、收率高，适于工业化大生产。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明的技术方案之一，提供一种醋酸环丙孕酮的中间体即式02所示的缩酮物的制备方法，其包括以下步骤中的至少之一：

4、

5、一定条件下，17-羟基黄体酮在菌种作用下，经过发酵，制得17-羟基黄体酮脱氢粗品；将17α-羟基黄体酮脱氢粗品经过纯化，得到17-羟基黄体酮脱氢物；

6、所述17α-羟基黄体酮脱氢物，与溴化试剂反应，经过后处理，得到溴化物；

7、所述溴化物与碳酸锂和溴化锂经过反应，再经过后处理，得到三烯物；和乙二醇、原甲酸三乙酯、pts和所述三烯物混合，反应完全，经过后处理，得到式02所示缩酮物。

8、其中，17-羟基黄体酮脱氢物、三烯物的化学结构式分别如下所示：

9、

10、根据本发明，所述菌种可以为含节杆菌菌种液。

11、根据本发明，所述消泡剂为二甲基硅油。

12、根据本发明，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

13、根据本发明，所述溴化试剂可以为nbs(n-溴代丁二酰亚胺),溴素，1,3-二溴-5,5-二甲基海因。在一些实施方式中，所述溴化试剂优选nbs。

14、根据本发明，在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的中间体即式02所示的缩酮物的制备方法，其包括以下步骤中的至少之一：

15、s1：将葡萄糖，玉米浆，蛋白胨，磷酸二氢钾，酵母膏，水和菌种混合，培养；再加入17α-羟基黄体酮，吐温80和消泡剂，发酵；然后过滤，得17-羟基黄体酮脱氢粗品；将17α-羟基黄体酮脱氢粗品经过氯仿纯化，得到17α-羟基黄体酮脱氢物；

16、s2：将17α-羟基黄体酮脱氢物和三氯甲烷混合，加入nbs和过氧化苯甲酰，反应完全；再加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，静置分层，取三氯甲烷层浓缩至干，得到残余物；然后将所得残余物与dmf，碳酸锂和溴化锂混合，反应完全；将反应混合物过滤，向所得滤液中加入水，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到三烯物；

17、s3：将二氯甲烷、乙二醇、原甲酸三乙酯、pts和所述三烯物混合，搅拌，反应完全；然后加入三乙胺，减压浓缩至干，加入醇溶剂，浓缩至稠状，冷冻析晶，过滤，干燥，得到式02所示缩酮物。

18、根据本发明，在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的中间体即式02所示的缩酮物的制备方法，其包括以下步骤：

19、s1：将葡萄糖，玉米浆，蛋白胨，磷酸二氢钾，酵母膏和水，按比例配成发酵液，通蒸汽消毒，冷却备用；加入菌种，控制温度在20℃-40℃、压力0.01mpa～0.1mpa、空气流量50m3/h-100m3/h，培养约8小时-20小时；然后加入17α-羟基黄体酮，吐温80和消泡剂，再发酵32小时-48小时；然后过滤，得17-羟基黄体酮脱氢粗品；将17-羟基黄体酮脱氢粗品与氯仿混合，控温30℃-55℃搅拌0.5小时-4小时，然后减压浓缩至糊状，-5℃-5℃析晶，过滤，干燥，得到17-羟基黄体酮脱氢物；

20、s2：将17α-羟基黄体酮脱氢物和三氯甲烷混合，加入nbs和过氧化苯甲酰，在40℃-60℃反应10小时-20小时；再加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌0.5小时-4小时，静置分层，取三氯甲烷层浓缩至干；然后加入dmf，碳酸锂和溴化锂，在100℃-140℃反应1小时-5小时；过滤，滤液中加入水，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到三烯物；

21、s3：将二氯甲烷、乙二醇、原甲酸三乙酯、pts和所得三烯物混合，在40℃-60℃反应2小时-8小时；然后加入三乙胺，减压浓缩至干，加入醇溶剂，浓缩至稠状，-5℃-5℃析晶，过滤，干燥，得到式02所示缩酮物。

22、根据本发明，在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的中间体即式02所示的缩酮物的制备方法，其包括以下步骤：

23、s1：将葡萄糖，玉米浆，蛋白胨，磷酸二氢钾，酵母膏和水，按比例配成发酵液，通蒸汽消毒，冷却备用；加入菌种，控制温度在28℃-36℃、压力0.03ppa～0.07mpa、空气流量70m3/h-90m3/h，培养13小时-17小时；关闭空气，投入17α-羟基黄体酮，吐温80和消泡剂；再控制压力0.03ppa～0.07mpa、温度28℃-36℃、空气流量50m3/h-70m3/h，发酵约38小时-42小时；然后过滤，得17α-羟基黄体酮脱氢粗品；将17α-羟基黄体酮脱氢粗品与氯仿混合，升温至40℃-50℃，搅拌0.5小时-2小时，然后减压浓缩至糊状，降温至-5℃-5℃，保温0.5小时-5小时，过滤，干燥，得到17α-羟基黄体酮脱氢物；

24、s2：将17α-羟基黄体酮脱氢物和三氯甲烷搅拌混合，加入nbs和过氧化苯甲酰，在45℃-55℃反应12小时-18小时；再加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌0.5小时-2小时，静置分层，取三氯甲烷层浓缩至干；然后加入dmf，碳酸锂和溴化锂，在105℃-125℃反应2小时-4小时；过滤，向滤液中加入水，搅拌，过滤，滤饼用水冲洗后干燥，得到三烯物；

25、s3：将二氯甲烷、乙二醇、原甲酸三乙酯、pts和所得三烯物混合，在48℃-58℃反应4小时-6小时，然后加入三乙胺，减压浓缩至干，加入甲醇，浓缩至稠状，-5℃-5℃析晶，过滤，干燥，得到式02所示缩酮物。

26、另一方面，本发明提供一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其包括：前述的缩酮物经过反应，制备得到醋酸环丙孕酮。

27、在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其包括：按照前述的方法，制备得到缩酮物；所述缩酮物，与tbs盐和碱混合，反应完全；然后与硫酸反应，经过后处理，得到环丙水解物。

28、在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其包括：所述环丙水解物和pts混合，反应完全后，经过后处理，得到乙酰化物。

29、在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其包括：所述乙酰化物与过酸混合，反应完全，经过后处理，得到残余物；然后将残余物与冰醋酸，乙酸酐和氯化钙混合，经过反应，后处理，得到氯化物粗品；氯化物粗品经过有机溶剂纯化，得到氯化物。

30、在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其包括：所述氯化物和乙酸钠混合，经过反应和后处理，得到环合物粗品；环合物粗品经过脱色，结晶，得到醋酸环丙孕酮。

31、在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其包括：按照前述的方法，制备得到缩酮物；还包括以下步骤中的至少之一：

32、所述缩酮物，与tbs盐和碱混合，反应完全；然后与硫酸反应，经过后处理，得到环丙水解物；

33、所述环丙水解物，乙酸酐和pts混合，反应完全后，经过后处理，得到乙酰化物；

34、所述乙酰化物与过酸混合，反应完全，经过后处理，得到残余物；然后将残余物与冰醋酸，乙酸酐和氯化钙混合，经过反应，后处理，得到氯化物粗品；氯化物粗品经过有机溶剂纯化，得到氯化物；和

35、所述氯化物和乙酸钠混合，经过反应和后处理，得到环合物粗品；环合物粗品经过脱色，结晶，得到醋酸环丙孕酮。

36、在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其包括：按照前述的方法，制备得到缩酮物；还包括以下步骤中的至少之一：

37、s1：将四氢呋喃，异丙醇，所述缩酮物，tbs盐和碱混合，搅拌，15℃-30℃反应2小时-4小时；加入硫酸，45℃～60℃下搅拌1小时-3小时，然后水析，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到环丙水解物；

38、s2：将三氯甲烷，乙酸酐，环丙水解物和pts混合，在20℃～35℃反应4小时-7小时，然后加入水洗涤，静置分层，有机层浓缩至干后加入乙酸乙酯再浓缩至干，-5℃-5℃析晶，过滤，滤饼干燥，得到乙酰化物；

39、s3：将乙酸乙酯，双氧水和苯酐混合，在15℃～35℃反应6小时-10小时，加入硫酸铵水溶液，静置分层，取有机层用无水硫酸钠干燥，得到过酸，备用；将乙酸乙酯和乙酰化物混合，然后控温-5℃～5℃，加入前述的过酸，加完反应4小时-6小时；加入水，搅拌后静置分层，有机层减压浓缩至干，得到残余物；然后将残余物与冰醋酸，乙酸酐和氯化钙混合，控制温度5℃～20℃，加入盐酸，加完控温35℃～45℃反应4小时-6小时；水析，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得到氯化物粗品；将氯化物粗品，乙醇和二氯甲烷混合，然后浓缩除去二氯甲烷，所得物在-5℃～5℃析晶，过滤，干燥，得到氯化物；

40、s4：将dmf，氯化物和乙酸钠混合，升温至60℃～80℃反应4小时-6小时；水析，过滤，滤饼水洗涤后干燥，得到环合物粗品；将乙醇与环合物粗品混合，升温至70℃-80℃，加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，负压浓缩至1倍体积母液；降温至-5℃～5℃析晶，过滤，滤饼干燥，得到醋酸环丙孕酮产品。

41、在一些实施方式中，一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其包括：按照前述的方法，制备得到缩酮物；还包括以下步骤中的至少之一：

42、s1：将四氢呋喃，异丙醇，所述缩酮物，tbs盐和碱混合，搅拌，20℃-25℃反应3小时；加入硫酸，50℃-55℃搅拌2小时，然后水析，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到环丙水解物；

43、s2：将三氯甲烷，醋酐，环丙水解物和pts混合，在25℃-30℃反应5小时-6小时，然后加入水洗涤，静置分层，有机层浓缩至干后加入乙酸乙酯再浓缩至干，-5℃-5℃析晶，过滤，滤饼干燥，得到乙酰化物；

44、s3：将乙酸乙酯，双氧水和苯酐混合，在20℃-30℃反应8小时，加入硫酸铵水溶液洗涤1次，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，得到过酸，备用；将乙酸乙酯和乙酰化物混合，然后控制温度0℃-5℃，加入前述的过酸，2.5小时-3小时加完，加完反应5小时；加入水，搅拌1小时，静置分层，有机层减压浓缩至干；然后加入冰醋酸，乙酸酐和无水氯化钙，搅拌，控制温度10℃-15℃，加入盐酸，0.5小时-1小时加完，加完控温37℃-43℃反应5小时；水析，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得到氯化物粗品；将氯化物粗品，乙醇和二氯甲烷混合，然后浓缩除去二氯甲烷，所得物在0℃-5℃冷冻析晶1小时，过滤，干燥，得到氯化物；

45、s4：将dmf，氯化物和乙酸钠混合，升温至73℃-78℃反应5小时；水析，搅拌1小时，过滤，滤饼水洗后干燥，得到环合物粗品；将乙醇与环合物粗品混合，升温至73℃-78℃，加入活性炭脱色1小时，过滤，滤液减压浓缩至剩余约一半体积；剩余液降温至-5℃-5℃，析晶2小时，过滤，滤饼干燥，得到醋酸环丙孕酮产品。

46、本发明中，pts表示对甲苯磺酸；tbs表示叔丁基二甲基硅基。

47、所述缩酮物与tbs的质量比可以为1：1至1：3。

48、所述碱可以为氢氧化钠，氢氧化钾或其组合。

49、在本发明的技术方案，通过优化工艺路线，选择合适的溶剂、反应底物和反应温度等，不需要严苛的条件，操作简便，产率高，选择性好。通过物料及其用量、反应温度、后处理方式等因素的选择和控制，获得了对反应收率和产物的纯度更好的工艺条件；本发明的工艺，制得的产物收率高，纯度高，条件温和，操作简便，易于施行。

50、综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：

51、1、本发明通过发酵，制备脱氢物，避免的昂贵有害试剂，更为环保，成本更可控。

52、2、本发明通过优化工艺路线，选择合适的溶剂、反应底物和反应温度等条件，实现高收率、高纯度制得相应产物；与现有技术相比，本发明的方法副产物少，纯度高，适用于工业放大。

53、在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

54、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。

55、在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

56、本发明中，类似如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。

57、本发明中，任选表示可以进行或不进行；如任选后处理表示可以进行后处理或不可以后处理。