一种氟比洛芬中间体及氟比洛芬的制备方法与流程

本发明涉及医药领域,具体涉及一种一种氟比洛芬中间体及氟比洛芬的制备方法。

背景技术：

1、氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸[2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid]，结构如下：

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3、氟比洛芬英国布兹公司开发，1976年英国上市,已列入美国、欧盟、日本、中国药典,已在全球销售,近年来市场销售额上升,有较大的市场前景。氟比洛芬是丙酸类非甾体类抗炎药，主要通过抑制前列腺素合成酶起作用，具有止痛、抗炎及解热作用。氟比洛芬抗炎作用和镇痛作用分别为阿司匹林的250倍和50倍，比布洛芬强，且毒性更低，是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种。

4、专利us3755427公布了氟比洛芬的路线，具体如下：

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6、该方法共需要进行七步化学反应才制得氟比洛芬，该反应路线太长太繁琐。

7、专利us4266069公布的氟比洛芬的路线，具体如下：

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9、该方法虽然采用了四步反应合成氟比洛芬,其中采用致癌物苯作溶剂，重氮化合成联苯片段,合成过程操作困难，毒性大。

10、专利cn106496015a合成路线如下：

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12、专利cn103012144a合成路线如下：

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14、专利cn106496015a和cn103012144a都用到了格氏反应，格氏反应要在氮气保护条件下进行,对操作人员及操作设备均有极高的要求，生产过程中不确定因素较多，不易于工业放大。

15、当前氟比洛芬合成路线主要存在的技术问题包括：(1)用苯或者苯的同系物做原料，制备联苯片段，用苯作为原料,反应条件苛刻,毒性大；用苯系物,如苯硼酸等,需要金属配体催化剂催化反应,成本高。(2)制得氟比洛芬过程中用到格氏反应，格氏反应要在氮气保护条件下进行,对操作人员及操作设备均有极高的要求，不易于工业放大。

技术实现思路

1、针对以上使用苯或者苯同系物毒性大成本高的缺点的技术现状，本发明提供了一种操作难度更低、重现性高、健康安全,可获得氟比洛芬的新制备方法，避免了反应过程中使用格式反应、且成本低、收率高、操作简便、有利于实现产业化。

2、本发明一方面提供一种氟比洛芬中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

3、1)将4-溴-2-氟-联苯在碱性有机溶剂中与在有机溶剂中的甲基二酸二乙酯进行反应，得氟比洛芬中间体。

4、本发明所述氟比洛芬中间体(又称“中间体1”)的化学名称为2-(2-

5、氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基丙二酸二乙酯，其结构如下：

6、

7、步骤1)的合成路线如下

8、

9、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬中间体(又称“中间体1”)制备方法包括步骤1)中碱性溶液的碱为氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠或乙醇钠，或它们中两种或两种以上组合；优选氢化钠。

10、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬中间体(又称“中间体1”)制备方法包括：步骤1)中有机溶剂为四氢呋喃、n、n-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或乙腈，它们中的两种或两种以上组合，优选四氢呋喃。

11、所述氟比洛芬中间体(又称“中间体1”)制备方法包括：步骤1)中4-溴-2-氟联苯与溶解4-溴-2-氟联苯的有机溶剂的比例为1:(1-10)，优选4-溴-2-氟联苯与溶解4-溴-2-氟联苯的有机溶剂的比例为1：4。

12、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬中间体(又称“中间体1”)制备方法包括步骤1)中反应温度为0℃-70℃，优选40-50℃。

13、本发明中，作为实施方案之一，所述方法包括步骤1)中4-溴-2-氟联苯和甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1：(1-3)，优选的摩尔比为1：1.5。

14、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬中间体(又称“中间体1”)制备方法包括步骤1)中4-溴-2-氟联苯和碱的摩尔比为1：(1-10)，优选的摩尔比为1：2。

15、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬中间体(又称“中间体1”)制备方法包括：

16、1)甲基丙二酸二乙酯和氢化钠分别加入到四氢呋喃中，搅拌后滴加4-溴-2-氟联苯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温得到氟比洛芬中间体1；其中所述4-溴-2-氟联苯和甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1.5；所述4-溴-2-氟联苯和碱的摩尔比为1：2；所述反应温度为40℃～50℃。

17、本发明另一方面提供一种氟比洛芬的制备方法，所述氟比洛芬的制备方法包括：

18、2)本发明方法制备的氟比洛芬中间体在有机溶剂中与酸进行反应，得到氟比洛芬。

19、所述步骤2)的合成路线具体如下：

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21、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬的制备方法包括步骤2)中有机溶剂选自醋酸，甲苯，n、n-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚、或二甲基亚砜，或它们中两种或两种以上组合，优选醋酸。

22、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬的制备方法包括步骤2)中氟比洛芬中间体和有机溶剂的比例为1：(1-5)，优选氟比洛芬中间体和溶剂的比例1:2。

23、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬的制备方法包括步骤2)中酸为硫酸、磷酸或盐酸，或它们中两种或三种的组合，优选硫酸。

24、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬的制备方法包括步骤2)中氟比洛芬中间体和酸的摩尔比为1：(1-10)，优选摩尔比为1：5。

25、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬的制备方法包括步骤2)中反应温度为0-200℃，其中更优选110-120℃。

26、本发明中，作为实施方案之一，所述氟比洛芬的制备方法包括：

27、2)氟比洛芬中间体加入溶剂中加入酸升温至110-120℃，反应后加水降温至20-30℃得到氟比洛芬；其中，

28、所述有机溶剂选自醋酸；所述酸为硫酸；所述氟比洛芬中间体和酸的摩尔比为1：5。

29、本发明中，作为实施方案之一，本发明进一步提供一种氟比洛芬的制备方法，所述方法包括：

30、1)甲基丙二酸二乙酯和氢化钠分别加入到四氢呋喃中，搅拌后滴加4-溴-2-氟联苯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温得到氟比洛芬中间体；

31、所述4-溴-2-氟联苯和甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1.5；所述4-溴-2-氟联苯和氢化钠的摩尔比为1：2；所述反应温度为40℃～50℃；

32、2)氟比洛芬中间体加入溶剂中加入酸升温至110-120℃，反应后加水降温至20-30℃，(得到氟比洛芬。

33、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤2)中的有机溶剂选自醋酸；

34、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤2)中的酸为硫酸；

35、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤2)中的氟比洛芬中间体和酸的摩尔比为1：5；反应温度为110-120℃。

36、本发明采用4-溴-2-氟联苯作为起始原料和甲基丙二酸二乙酯经亲核取代，脱羧后合成氟比洛芬，路线如下：

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38、本方法采用4-溴-2-氟联苯作为起始原料，解决了使用苯或者苯同系物毒性大成本高的缺点；并采4-溴-2-氟联苯和甲基丙二酸二乙酯经亲核取代，脱羧后合成氟比洛芬，避免了反应过程中使用格式反应,解决了使用苯或者苯同系物毒性大成本高的缺点并提供一种成本低、收率高、操作简便、有利于实现产业化的氟比洛芬制备新工艺。