N-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺的制备方法

本发明属于药物合成，具体涉及n-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺的制备方法。

背景技术：

1、n-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺(aoh1996)是由美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市国家医疗中心的研究人员研发的一种小分子pcna抑制剂，该化合物在临床前研究中表现出了极好的抗肿瘤活性，目前已经进入人体i期临床。目前该化合物还没有相应的工艺合成路线报道，因此需要开发方便，成本低廉，高收率的制备n-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供制备n-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺的的两条合成路线方法。两条合成路线短，不涉及苛刻的反应条件及贵金属原料的使用，工艺成本低，能够更好地适应工业生产。

2、本发明的第一方面提供了一种以间苯二酚为起始原料的n-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺的制备方法，其反应路线如下：

3、步骤1：将包括间苯二酚(起始原料1)与甲基化试剂的原料进行反应制备3-甲氧基苯酚(中间体2)；

4、步骤2：将包括3-甲氧基苯酚(中间体2)与化合物3的原料进行反应制备1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基苯(中间体4)；

5、步骤3：将包括1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基苯(中间体4)与还原剂的原料进行还原反应制备2-(3-甲氧基苯基)苯胺(中间体5)；

6、步骤4：将包括2-(3-甲氧基苯基)苯胺(5)与boc-甘氨酸的原料进行酰化反应制备[({[(3e)-3-[(3-甲氧基苯基)氧基]戊-1,3-二烯-2-基]氨基}羰基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(中间体6)；

7、步骤5：将包括[({[(3e)-3-[(3-甲氧基苯基)氧基]戊-1,3-二烯-2-基]氨基}羰基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(中间体6)的原料进行反应制备2-氨基-n-(2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)乙酰胺(中间体7)；

8、步骤6：将包括2-氨基-n-(2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)乙酰胺(中间体7)与化合物8的原料进行反应制备得到最终产物n-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺(aoh1996)；

9、

10、进一步地，步骤1所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯和碘甲烷中的一种或多种。

11、进一步地，步骤2所述的化合物3中x选自f，cl和br中的一种。

12、进一步地，上述步骤2中，原料还包括第一碱和第一溶剂；第一碱选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺和dipea中的任意一种或多种；第一溶剂选自乙醇，丙醇，异丙醇，正丙醇，异丁醇，正丁醇，叔丁醇，乙二醇，甲苯，二甲苯，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，dmf，dmso，n-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺中的任意一种或多种。

13、进一步地，步骤3所述还原剂选自pt/c-h2，raneyni-h2，pt/c-甲酸铵，水合肼-兰尼镍，铁粉/锌粉-酸/氯化铵，硫化钠，硫化胺，亚硫酸氢钠，连二亚硫酸钠，二氯化锡，三氯化钛，硼氢化钠-lewis酸和四氢铝锂中的任意一种。

14、进一步地，上述步骤3中，原料还包括第二溶剂；第二溶剂选自水，甲醇，乙醇，丙醇，正丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，乙二醇，二氧六环，四氢呋喃，乙腈，二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种，或水与上述任意溶剂的混合溶剂；

15、进一步地，上述步骤4中，原料还包含第二碱，第一缩合剂和第三溶剂；第二碱选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺，dipea，吡啶和哌啶中的一种或多种；第一缩合剂选自edci/hobt,cdi，hatu,dmap,dcc,hbtu/hobt和edci/dmap中的一种或多种；第三溶剂选自乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，甲苯，二甲苯，氯苯，甲基叔丁基醚，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇单甲醚，吡啶，dmf，dmso，n-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺和二氢吡喃葡萄糖苷中的任意一种或多种。

16、进一步地，上述步骤5中原料还包括第一酸和第四溶剂；酸选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，对甲氧基苯磺酸，三氟乙酸和柠檬酸中的任意一种或多种；第四溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，甲苯，二甲苯，氯苯，甲基叔丁基醚，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇单甲醚，n-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺中的任意一种或多种。

17、进一步地，上述步骤6中原料还包括第三碱，第二缩合剂和第五溶剂；第三碱选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺，dipea，吡啶和哌啶中的任意一种或多种；第二缩合剂选自edci/hobt,cdi，hatu,dmap,dcc,hbtu/hobt和edci/dmap中的任意一种或多种；第五溶剂选自乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，甲苯，二甲苯，氯苯，甲基叔丁基醚，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇单甲醚，吡啶，dmf，dmso，n-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺和二氢吡喃葡萄糖苷中的任意一种或多种。

18、进一步地，步骤6所述的化合物8中的l选自oh，br和cl中的任意一种。

19、更进一步地，步骤1所述的甲基化试剂，优选为硫酸二甲酯。

20、更进一步地，步骤2所述的化合物3中x，优选为f。

21、更进一步地，步骤2所述的第一碱和第一溶剂；第一碱优选为碳酸钾，第一溶剂优选为异丙醇或乙腈中的任意一种。

22、更进一步地，步骤3所述的还原剂，优选为pt/c-h2。

23、更进一步地，步骤3所述的第二溶剂优选为乙醇。

24、更进一步地，步骤4所述的第二碱，第一缩合剂和第三溶剂；第二碱优选为三乙胺；第一缩合剂优选为cdi；第三溶剂优选为二氯甲烷

25、更进一步地，步骤5所述的第一酸和第四溶剂；第一酸优选为盐酸；第四溶剂优选为乙酸乙酯

26、更进一步地，步骤6所述的第三碱，第二缩合剂和第五溶剂；第三碱优选为三乙胺；第二缩合剂优选为cdi；第五溶剂优选为二氯甲烷。

27、本发明的第二方面是提供了一种以3-甲氧基苯酚为起始原料的n-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺的制备方法，其反应路线如下：

28、步骤1：将包括3-甲氧基苯酚(中间体2)与化合物3的原料反应制备1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基苯(中间体4)；

29、步骤2：将包括1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基苯(中间体4)与还原剂的原料进行还原反应制备2-(3-甲氧基苯基)苯胺(中间体5)；

30、步骤3：将包括化合物8与甘氨酸的原料反应制备得到(1-萘酰)甘氨酸(中间体9)；

31、步骤4：将包括(1-萘酰)甘氨酸(中间体9)和2-(3-甲氧基苯基)苯胺(中间体5)与中间体9的原料反应制备得到最终产物n-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺(aoh1996)；

32、

33、进一步地，步骤1所述的化合物3中x选自f，cl和br中的一种；

34、进一步地，上述步骤1中，原料还包括第一碱和第一溶剂；第一碱选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺和dipea中的任意一种或多种；第一溶剂选自乙醇，丙醇，异丙醇，正丙醇，异丁醇，正丁醇，叔丁醇，乙二醇，甲苯，二甲苯，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，dmf，dmso，n-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺中的任意一种或多种。

35、进一步地，步骤2所述还原剂选自pt/c-h2，raneyni-h2，pt/c-甲酸铵，水合肼-兰尼镍，铁粉/锌粉-酸/氯化铵，硫化钠，硫化胺，亚硫酸氢钠，连二亚硫酸钠，二氯化锡，三氯化钛，硼氢化钠-lewis酸和四氢铝锂中的任意一种。

36、进一步地，上述步骤2中原料还包括第二溶剂；第二溶剂选自水，甲醇，乙醇，丙醇，正丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，乙二醇，二氧六环，四氢呋喃，乙腈，二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种或水与上述任意溶剂的混合溶剂；

37、进一步地，上述步骤3中原料还包括第四碱，第三缩合剂和第六溶剂；第四碱选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺，dipea，吡啶和哌啶中的任意一种或多种；第三缩合剂选自edci/hobt,cdi/hatu,dmap,dcc,hbtu/hobt和edci/dmap中的任意一种或多种；第六溶剂选自乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，甲苯，二甲苯，氯苯，甲基叔丁基醚，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇单甲醚，吡啶，dmf，dmso，n-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺和二氢吡喃葡萄糖苷中的任意一种或多种；

38、进一步地，步骤3所述化合物8的l选自oh，br，cl。

39、进一步地，上述步骤4中原料还包括第五碱，第四缩合剂和第七溶剂；第五碱选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺，dipea，吡啶和哌啶中的任意一种或多种；第四缩合剂选自edci/hobt,cdi，hatu,dmap,dcc,hbtu/hobt和edci/dmap中的任意一种或多种；第七溶剂选自乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，甲苯，二甲苯，氯苯，甲基叔丁基醚，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇单甲醚，吡啶，dmf，dmso，n-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺和二氢吡喃葡萄糖苷中的任意一种或多种。

40、更进一步地，步骤1所述的化合物3中x，优选为f。

41、更进一步地，步骤1所述的第一碱和第一溶剂；第一碱优选为碳酸钾，第一溶剂优选为异丙醇或乙腈中的任意一种。

42、更进一步地，步骤2所述的还原剂，优选为pt/c-h2。

43、更进一步地，步骤2所述的第二溶剂，优选为乙醇。

44、更进一步地，步骤3中所述的第四碱，第三缩合剂和第六溶剂；第四碱优选为氢氧化钠，第三缩合剂优选为cdi，第六溶剂优选为二氯甲烷。

45、更进一步地，步骤4所述的第五碱，第四缩合剂和第七溶剂；第五碱优选为三乙胺；第四缩合剂优选为hatu；第七溶剂优选为二氯甲烷。

46、本发明的有益效果如下：

47、本发明提供的两种制备方法所涉及的反应均为常规反应；具有原料易得，工艺简洁，易纯化，副产物少的优点；符合大生产的要求。