一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法与流程

本发明属于有机化合物合成，具体涉及一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法。

背景技术：

1、氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物属于一种非天然氨基酸，是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛，如经常在药物研究中在生物活性肽中加入此物质。

2、关于此类化合物传统的合成方法是以3-甲基丁-2-烯酸为起始原料，先醇化再通过对甲苯磺酰氯碘化为1-碘-3-甲基丁-2-烯，为下一步上氨基做准备，通过乙酰氨基丙二酸二乙酯上氨基乙酰基后脱出乙酰基，得到目标氨基酸，而后上氨基保护基得到目标产物。

3、

4、传统的合成方法步骤繁琐冗长，损耗多，产率低，成本高。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是针对现有技术的合成方法存在步骤冗长、产率低的问题，提供一种改进的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，更加适合工业化生产。

2、为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

3、一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的结构式如式(i)所示：所述合成方法包括以下步骤：

4、(1)使式(ii)所示化合物与2-甲基-2-丁烯在催化剂的作用下、在溶剂的存在下进行反应，生成式(iii)所示化合物；

5、(2)使式(iii)所示化合物与氨基保护剂进行反应，生成所述式(i)所示化合物，即所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物；

6、所述式(ii)所示化合物的结构式为：

7、所述式(iii)所示化合物的结构式为：

8、式(i)中，所述r为氨基保护基，式(i)、式(ii)、式(iii)中，所述n为1～4。

9、进一步地，所述n为1、2、3或4。

10、在一些实施方式中，步骤(1)中，所述催化剂至少包含钌催化剂。

11、在一些具体实施方式中，所述催化剂还包括lewis酸催化剂，所述lewis酸催化剂为b(oph)3、三丁基硼(b(c2h5)3)、三丁基氟硼烷(bf3·oet2)中的一种或几种的组合。

12、有利地，所述钌催化剂与lewis酸催化剂的质量比为1:1.5～2.5。

13、在一些具体实施方式中，所述钌催化剂为(1,3-二甲基咪唑烷-2-基亚基)(2-异丙氧基亚苄基)钌氯化钌(vi)、苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌中的一种或几种的组合。

14、在一些实施方式中，所述催化剂与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为0.005～0.05:1；所述2-甲基-2-丁烯与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为大于10。

15、进一步地，所述2-甲基-2-丁烯与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为10～40:1。更进一步地，所述2-甲基-2-丁烯与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为15～25:1。

16、在一些实施方式中，步骤(1)中，所述溶剂为乙醇。

17、在一些实施方式中，步骤(1)中，所述反应在15～50℃下进行，反应时间为3～15h。进一步地，所述反应在35～45℃下进行，反应时间为3～6h。

18、在一些具体实施方式中，步骤(1)的具体实施为：惰性气体氛围下，使式(ii)所示化合物与2-甲基-2-丁烯在催化剂和溶剂的存在下，在15～50℃下进行反应，反应结束后，过滤，水洗，打浆得到式(i)所示化合物。

19、进一步地，所述打浆采用乙酸乙酯和正庚烷的混合物，所述乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:5～15。

20、在一些实施方式中，所述r选自boc、fmoc；所述氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。

21、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物，所述有机溶剂为二恶烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或几种的组合。

22、进一步地，当所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯时，所述有机溶剂为二恶烷，所述二恶烷与水的体积比为1～3:1。

23、进一步地，当所述氨基保护剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺时，所述有机溶剂为四氢呋喃。

24、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述反应在15～40℃下进行，所述反应在碱的存在下进行。

25、进一步地，所述碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的一种或几种的组合。

26、在一些具体实施方式中，当所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯时，步骤(2)的具体实施为：冰浴条件下，将式(iii)所示化合物、溶剂和碱加入反应器中，然后将氨基保护剂和碱加入反应器中，在15～40℃下反应6～10h，旋干溶剂，在冰浴中用乙酸乙酯稀释，酸化至ph为2～3，萃取，水洗合并有机相，干燥并旋干，得到所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物。

27、在一些具体实施方式中，当所述氨基保护剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺时，步骤(2)的具体实施为：冰浴条件下，将氨基保护剂溶于溶剂中然后加入到装有式(iii)所示化合物、溶剂和碱的反应器中，在15～40℃下反应6～10h，萃杂，调ph为1～3，萃取，弱酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物。

28、本发明采取的第二种技术方案为：一种上述所述式(iii)所示化合物的制备方法。

29、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

30、本发明的合成方法以2-氨基烯酸衍生物为起始原料，在催化剂的作用下与2-甲基-2-丁烯进行反应，然后氮上连接氨基保护基，得到氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物，操作简单，合成步骤少，副产物少，产物产率高，更加适合工业化生产。

技术特征：

1.一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，所述氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的结构式如式(i)所示：其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化剂至少包含钌催化剂。

3.根据权利要求2所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化剂还包括lewis酸催化剂，所述lewis酸催化剂为b(oph)3、三丁基硼、三丁基氟硼烷中的一种或几种的组合；和/或，所述钌催化剂为(1,3-二甲基咪唑烷-2-基亚基)(2-异丙氧基亚苄基)钌氯化钌(vi)、苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌中的一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化剂与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为0.005～0.05:1；和/或，所述2-甲基-2-丁烯与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为大于10。

5.根据权利要求4所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-2-丁烯与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为10～40:1。

6.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为乙醇；和/或，步骤(1)中，所述反应在15～50℃下进行，反应时间为3～15h；和/或，步骤(1)的具体实施为：惰性气体氛围下，使式(ii)所示化合物与2-甲基-2-丁烯在催化剂和溶剂的存在下，在15～50℃下进行反应，反应结束后，过滤，水洗，打浆得到式(i)所示化合物。

7.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述r选自boc、fmoc；和/或，所述氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。

8.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物，所述有机溶剂为二恶烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。

9.根据权利要求1所述的氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应在15～40℃下进行，所述反应在碱的存在下进行。

10.一种权利要求1～6中任一项所述式(iii)所示化合物的制备方法。

技术总结
本发明涉及一种氨基保护的2‑氨基甲基烯酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：(1)使式(II)所示化合物与2‑甲基‑2‑丁烯在催化剂的作用下、在溶剂的存在下进行反应，生成式(III)所示化合物(2)使式(III)所示化合物与氨基保护剂进行反应，生成式(I)所示化合物即所述氨基保护的2‑氨基甲基烯酸衍生物。本发明的合成方法操作简单，合成步骤少，副产物少，产物产率高，更加适合工业化生产。

技术研发人员：汪明中,朱明新,苏道,李金金
受保护的技术使用者：苏州爱玛特生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29