一种PDO纯化方法与流程

本发明属于有机物纯化，具体涉及一种pdo的纯化方法。

背景技术：

1、聚对二氧环己酮(polyp-dioxanone，ppdo)是一种性能优良的可生物降解材料，可用于制作手术缝合线、骨科固定材料、组织修复材料、药物缓释材料等，具有广泛的应用前景。要制备性能优良的聚对二氧环己酮(ppdo)，首先必须合成高纯度的单体对二氧环己酮(p-dioxanone，pdo)。到目前为止，pdo还不是一种通用易得的商业化产品，这也是制约ppdo研究及应用的一个重要因素。

2、单体pdo的合成路径主要有两条：

3、第一条路线：20世纪70年代后期，namassivaya d等人选用乙二醇、金属钠和氯乙酸等，经过一系列的化学反应和分离提纯操作，制备出高纯度的单体pdo。由于该方法步骤繁琐、操作复杂，致使单体合成成本过高，后续该路径没有得到进一步发展。

4、第二条路线：采用价格低廉的一缩二乙二醇作为原料，并利用高选择性脱氢催化剂进行一步关环合成。此方法步骤简单、合成成本低、产率大幅提高，但还达不到聚合反应的要求。

5、杨科珂(基于对二氧环己酮的脂肪族聚酯的合成与结构性能研究，四川大学)报道了采用乙酸乙酯、乙醚作为溶剂对pdo进行反复重结晶得到纯度不低于99％的单体，达到聚合要求，但重结晶收率不高，溶剂消耗量大，纯化成本高。

6、另一种pdo纯化方法为反复蒸馏，即采用减压蒸馏的方式进行纯化(213-214℃，747mmhg；109-110℃，22mmhg；92-93℃，10mmhg)。利用反复蒸馏法对单体进行提纯会导致单体反复受热，容易产生新的杂质，同时蒸馏过程耗费大量的能量，对能源消耗较大，成本较高。

7、熔融结晶作为一种绿色高效的分离技术，具有选择性高、能量消耗低、无须溶剂参与等优势，仍为目前对二氧环己酮纯化的一个较好的选择。

8、美国专利us08/518545提出了动态熔融结晶法，使用sulzer chemtech装置(降膜结晶器)，强制对流法使熔体在冷却时以液膜形式进行结晶。该方法必须需要额外的设备，且pdo熔融样品是以一定的循环速率在系统中进行循环的动态结晶方式，通过结晶-发汗-熔融等多次结晶才能达到聚合要求。

9、另外，静态熔融结晶即熔融混合物在静止的状态下在冷却壁面上析出结晶层的过程。静态熔融结晶同样需要以一定的速率进行降温结晶，并通过一定的速率进行升温发汗以去除杂质。温度速率是影响熔融结晶的关键参数，往往需要严格控制，甚至达到0.1℃/min的精密要求。且纯化方法中对于pdo粗品的起始纯度要求较高(90-99％)，纯化过程中也需要对纯度进行控制，需要达到98％-99％的纯度后方可进行下一步的发汗操作，否则无法得到最终纯度pdo单体。因而工艺难度大、成本高、对于操作人员的技术水平要求严格。

10、因此亟需开发出一种不依赖于设备、不需要对温度速率进行精密控制，且对pdo粗品纯度要求低、无需中间过程控制、操作简便的pdo纯化方法。

技术实现思路

1、为了克服上述技术问题，降低pdo粗品纯度要求、纯化过程中的技术难度和纯化成本。本发明提供以下技术方案。

2、第一方面，本发明提供一种pdo的纯化方法，包括以下步骤：

3、(1)将pdo粗品在恒定低温下放置，得到具有晶核的pdo粗品；

4、(2)将具有晶核的pdo粗品置于恒定结晶温度下结晶，去除未结晶部分；

5、任选的，所述方法还包括：(3)重复结晶n次，每次结晶包括以下步骤：将上一步骤得到的晶体升温融化，保留部分晶体，置于第n+1结晶温度下结晶，去除未结晶部分，所述的n为≥1的整数；

6、优选地，所述的n为1、2或3。

7、优选地，所述pdo的纯化方法中，当结晶次数为2次以上时，后一次结晶的结晶温度高于前一次结晶的结晶温度。

8、进一步优选地，所述后一次结晶的结晶温度与所述前一次结晶的结晶温度之间的温度差值为0.5-25℃，进一步优选为2-15℃，例如：0.5℃，1℃，1.5℃，2℃、5℃、6.5℃、10℃、13℃、15℃、20℃、25℃。

9、优选地，所述pdo粗品纯度可低于99.5％，例如：99.5％，99％，98％、95％、90％、85％、80％、75％、70％。更优选的，所述的pdo粗品的纯度可以为70％-99.5％。本发明的pdo的纯化方法可适用于纯度较低或纯度较高的pdo粗品的纯化，当粗品纯度较高时，通过较少的结晶次数(如一次结晶)即可得到高纯度pdo结晶；当粗品纯度较低时，可以通过增加结晶次数，得到高纯度的pdo结晶。

10、优选地，在步骤(1)中，所述的低温由液氮或干冰产生。

11、优选地，在步骤(1)中，所述低温为低于0℃，优选为-5℃至-70℃，进一步优选为-10℃至-30℃。所述低温温度可选自-3℃、-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃。

12、所述低温的温度与所述pdo粗品的纯度有关，随着pdo粗品的纯度的升高，相应的低温也可相应升高。

13、进一步优选地，所述pdo粗品纯度低于75％时，所述的低温为-20℃至-70℃。

14、进一步优选地，所述pdo粗品纯度为85-95％时，所述的低温为-10℃至-70℃。

15、进一步优选地，所述pdo粗品纯度高于95％时，所述的低温为-5℃至-70℃。

16、优选地，在步骤(1)中，将pdo粗品置于低温下的时间至少为可得到具有晶核的pdo粗品的时间，例如将pdo粗品置于低温下的时间≤30min，选自3min、5min、7min、10min、12min、15min、17min、20min、22min、25min、27min、30min。本领域技术人员可知，将pdo粗品置于低温下的时间也可大于得到具有晶核的pdo粗品的时间，只要可以得到具有晶核的pdo粗品。

17、所述得到具有晶核的pdo粗品的时间与低温温度有关，温度越低越容易形成晶核，则低温放置得到具有晶核的pdo的时间越短。

18、进一步优选地，所述pdo粗品纯度为85％且低温温度为-5℃下，低温放置时间为30min。

19、进一步优选地，所述pdo粗品纯度为85％且低温温度为-20℃下，低温放置时间为15min。

20、进一步优选地，所述pdo粗品纯度为85％且低温温度为液氮下，低温放置时间为5-6min。

21、优选地，在步骤(2)中，所述恒定结晶温度为0-28℃，例如：0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、26℃、26.5℃、28℃。

22、所述恒定结晶温度与所述pdo粗品的纯度有关，pdo粗品纯度越高，恒定结晶温度可选择的范围越广，可以选择低于且接近pdo熔点的温度，也可以选择更低于pdo熔点的温度。

23、进一步优选地，所述pdo粗品纯度为70％时，所述恒定结晶温度不高于10℃，例如：0℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃。

24、进一步优选地，所述pdo粗品纯度为85％时，所述恒定结晶温度不高于20℃，例如：0℃、5℃、10℃、15℃、20℃。

25、进一步优选地，所述pdo粗品纯度高于95％时，所述恒定结晶温度为0-25℃，例如：0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃。

26、优选地，在步骤(2)中，结晶的时间为0-36h，优选为4-24h，进一步优选为6-20h。所述结晶时间可选自0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h。

27、优选地，在步骤(2)中，所述去除未结晶部分可以包括倾倒，抽真空等。

28、优选地，在步骤(3)中，所述晶体升温融化的温度高于28℃，并且不高于100℃。例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。

29、优选地，在步骤(3)中，第n+1结晶温度为0-28℃，例如：0℃、2℃、3℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、26℃、27℃、28℃。

30、优选地，在步骤(3)中，第n+1结晶的时间为0-36h，优选为4-24h，进一步优选为6-20h。所述结晶时间可选自0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h。

31、优选地，所述的n＝1时，pdo纯化方法包括：

32、(1)将pdo粗品在恒定低温下放置，得到具有晶核的pdo粗品。

33、(2)将具有晶核的pdo粗品置于第1结晶温度下结晶，去除未结晶部分，完成第1次结晶。

34、(3)将步骤(2)获得的晶体升温融化，保留部分结晶，置于第2结晶温度下结晶，去除未结晶部分，完成pdo纯化。

35、其中，第1结晶温度小于第2结晶温度。

36、优选地，第1结晶温度与第2结晶温度的差值为0.5～25℃，例如：0.5℃、1℃、2℃、3℃、5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、23℃、25℃。

37、优选地，第1结晶温度下的结晶时间为0～36h，进一步优选为4～24h。所述结晶时间可选自0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h。

38、优选地，第2结晶温度下的结晶时间为0～36h，进一步优选为4～24h。所述结晶时间可选自0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h。

39、优选地，所述的n＝2时，pdo的纯化方法包括：

40、(1)将pdo粗品在恒定的低温下放置，得到具有晶核的pdo粗品。

41、(2)将具有晶核的pdo粗品置于第1结晶温度下结晶，去除未结晶部分，完成结晶。

42、(3)将步骤(2)获得的晶体升温融化，保留部分结晶，置于第2结晶温度下结晶，去除未结晶部分，完成第2次结晶。

43、(4)将步骤(3)得到的晶体升温融化，保留部分晶体，置于第3结晶温度下结晶，去除未结晶部分，完成pdo纯化。

44、其中，第1结晶温度＜第2结晶温度＜第3结晶温度。

45、优选地，第1结晶温度与第2结晶温度的差值为0.5～25℃，例如：0.5℃、1℃、2℃、3℃、5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、23℃、25℃。

46、优选地，第2结晶温度与第3结晶温度的差值为0.5～24℃，例如：0.5℃、1℃、2℃、4℃、5℃、6.5℃、8℃、10℃、13℃、15℃、17℃、20℃、21℃、22.5℃、24℃。

47、优选地，第1结晶温度下的结晶时间为0～36h，进一步优选为4-24h。所述结晶时间可选自0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h。

48、优选地，第2结晶温度下的结晶时间为0～36h，进一步优选为4-24h。所述结晶时间可选自0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h。

49、优选地，第3结晶温度下的结晶时间为0～36h，进一步优选为4-24h。所述结晶时间可选自0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h。

50、优选地，所述pdo的纯化方法还包括以下步骤：向经过多次重复结晶获得的pdo晶体中加入cah2，然后减压除水。cah2在于水反应的同时，由于cah2含有-1价的氢离子，可以与+1价的质子溶剂进行反应，去除pdo中含+1价氢离子的主要杂质，使得pdo进一步纯化。

51、优选地，cah2的加入量为pdo单体质量的0.2-1％，例如0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％。

52、优选地，cah2的除水时间为8-24h，例如8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h。

53、优选地，整个结晶的环境均需在密闭的惰性气体保护的环境内进行，如在氮气存在下，以便保持产物的干燥，并与氧气等隔绝。

54、在本发明的一个具体实施方式中，pdo的纯化方法包括：

55、(1)将pdo粗品置于-10℃下，待出现部分可见结晶时取出。

56、(2)将步骤(1)得到的pdo粗品置于0℃，静置16h后，将未结晶部分倾倒掉。

57、(3)将步骤(2)获得的晶体升温至50℃融化，保留少量可见结晶，然后降温至10℃，静置16h，进行第2次结晶，再将未结晶部分倾倒掉。

58、(4)将步骤(3)获得的晶体升温至50℃融化，保留少量可见结晶，然后降温至25℃，静置16h，进行第3次结晶，再将未结晶部分倾倒掉，获得第3次结晶的pdo晶体。

59、(5)按照1％的添加量，向步骤(4)获得的pdo晶体中加入cah2，静置除水8h后，完成pdo纯化。

60、第二方面，本发明提供根据第一方面所述方法纯化获得的pdo晶体。

61、优选地，所述pdo晶体的纯度＞99.9％。

62、本发明的有益效果：

63、本发明通过对pdo纯化工艺中低温放置温度、结晶温度、相邻两次结晶温度差及纯化时间的调节，获得纯度及收率可控的pdo晶体，pdo晶体的纯度大于99.9％，满足ppdo聚合的要求，收率达30％以上。该工艺适用于纯度较低(例如70％)的pdo的纯化，且无需依赖控制温度升降的高精度设备，操作简单，易于控制，整个工艺过程无需溶剂，经济环保，节约效能，适用于工业化生产。