一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法与流程

本发明涉及医药，尤其涉及一种磺达肝癸钠二糖中间体甲基4-o-[2-o-乙酰基-6-甲基-3-o-苄基-β-l-吡喃艾杜糖醛酸基]-2-脱氧-2-[[苄氧羰基]氨基]-3-o-苄基-α-d-吡喃葡萄糖苷6-乙酸酯的制备方法。

背景技术：

1、磺达肝癸钠由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司(后并入默沙东)联合原研，在美国最早于2001年(mylan公司)获得fda批准上市，用于术后深静脉血栓的预防。2002年，获批用于肺栓塞、血栓栓塞的治疗。2004年，赛诺菲与安万特合并时，将其授权转让给葛兰素史克公司(gsk)。2007年磺达肝癸钠获批新适应症急性冠状动脉综合征的治疗。2008年，磺达肝癸钠进入中国市场，商品名为安卓(arixtra)。

2、磺达肝癸钠和传统肝素药品相比具有众多优势，比如：1)完全化学合成，质量标准可控制，单一的化学实体成分，无病菌污染风险；2)高度的靶点选择性，它是xa凝血因子选择性抑制剂，基本上不会导致血小板减少和出血的副作用；3)更长的半衰期(17个小时以上)以及更高的生物利用度。总之，作为肝素类抗凝血药的顶级产品，由于其优异的治疗效果和较强的市场潜力，磺达肝癸钠长期受到药物化学家和合成化学家们的关注。但在磺达肝癸钠的制备合成研究中，磺达肝癸钠二糖中间体关键杂质即化合物ⅶ甲基4-o-[2-o-乙酰基-6-甲基-3-o-苄基-β-l-吡喃艾杜糖醛酸基]-2-脱氧-2-[[苄氧羰基]氨基]-3-o-苄基-α-d-吡喃葡萄糖苷6-乙酸酯的质量尤为重要。现有磺达肝癸钠二糖中间体的合成工艺路线如下：

3、

4、该路线的不足之处：1、合成路线长，且tm1为半缩醛结构、tm2中间体为活性亚胺酯极不稳定，放置过程中会缓慢变质，难以存放。2、步骤三中，催化剂筛选了tmsotf、tbsotf、agotf其中一种，溶剂筛选了二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈等，均无法实现，均未检测到β异构体的产生(1,2-顺式糖苷键的生成)，无法得到化合物ⅱβ，也就无法合成该杂质。3、步骤二中使用到的三氯乙腈属于3类致癌物，对人体健康以及环境污染较大。因此，目前急需对其进行工艺改进。

技术实现思路

1、基于目前技术现状，本发明目的在于提供一种磺达肝癸钠二糖中间体杂质甲基4-o-[2-o-乙酰基-6-甲基-3-o-苄基-β-l-吡喃艾杜糖醛酸基]-2-脱氧-2-[[苄氧羰基]氨基]-3-o-苄基-α-d-吡喃葡萄糖苷6-乙酸酯的制备方法，实现高收率、简单、绿色合成。

2、其合成路线如下：

3、

4、具体包括如下步骤：

5、s1：化合物sm1上tbs保护得到化合物ⅰ；

6、s2：化合物ⅰ与化合物sm2进行糖苷化，同时生成了化合物ⅱα和ⅱβ，经柱层析分离得到化合物ⅱβ；

7、s3：化合物ⅱβ与吡啶氢氟酸盐反应脱除tbs保护得到化合物ⅲ；

8、s4：化合物ⅲ与乙酰化试剂反应得到化合物ⅳ；

9、s5：化合物ⅳ脱除丙酮叉保护基得到化合物ⅴ；

10、s6：化合物ⅴ经过tempo/碘苯二乙酸选择性氧化得到化合物ⅵ；

11、s7：化合物ⅵ经过甲基化成酯得到化合物ⅶ；

12、优选：

13、s1中，sm1在2,6-二甲基吡啶、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯体系中反应，化合物sm1与2,6-二甲基吡啶、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比为1：1.5～2.5：1.2～2，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环其中一种，反应温度范围-10～30℃，时间为3～5h。

14、s2中，选用tmsotf、tbsotf、agotf其中一种为催化剂，与化合物sm2摩尔比为0.1～0.4：1，n-碘代丁二酰亚胺为助剂，与化合物sm2摩尔比为1.5～2：1，加入的干燥剂为新活化的4a分子筛，与化合物sm2质量比为1.5～2.5:1，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯其中的一种，反应温度范围-40～-10℃，时间为1～3h。

15、s3中，以质量百分比30％吡啶氢氟酸溶液为反应试剂，与化合物ⅱβ的摩尔比为4～10：1，反应溶剂为吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃其中的一种，反应温度范围0～25℃，时间为2～4h。

16、s4中，乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯其中的一种，与化合物ⅱβ的摩尔比为1.3～1.8：1；以4-二甲氨基吡啶为催化剂，与化合物ⅱβ的摩尔比为0.1～0.3：1；反应溶剂为吡啶、二甲基吡啶、四氢呋喃的一种，反应温度范围60～80℃，时间为12～16h。

17、s5中，反应溶剂为冰乙酸与水的混合溶剂，其体积比为6：4～8：2，反应温度范围20～30℃，时间为4～16h。

18、s6中，tempo为氧化剂，碘苯二乙酸为助剂，化合物ⅴ、tempo及碘苯二乙酸的摩尔比为1：0.2～0.4：2～4，反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯其中一种与水的混合溶剂，其体积比为3:1～1:1，反应温度范围25～30℃，时间为2～8h。

19、s7中，在碱性条件下进行甲基化反应，所述碱为碳酸钾，其与化合物ⅵ的摩尔比为1.5～2：1；所述甲基化试剂选自碘甲烷或硫酸二甲酯，其与化合物ⅵ的摩尔比为1.2～2：1，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈其中一种，反应温度范围25～40℃，时间为2～4h。

20、相比与之前的二糖中间体合成工艺而言，本发明的关键在于：步骤⑵通过在化合物sm1的c2位引入tbs，减少s2步骤糖苷化过程中的邻位参与效应，从而巧妙地改变了糖苷化的结果。相较于传统的只得到α构型产物的合成路线，本发明可以得到1：1比例的α、β两种构型的二糖混合物，然后，经柱层析分离，得到β构型的手性关键中间体化合物iiβ。在步骤⑶中，尝试了tbaf，hcl等脱除tbs的条件，结果会导致糖苷键的断裂氟化取代或糖环上乙酰基的水解，故选用更温和的脱除条件吡啶氢氟酸盐来实现，不仅选择性好且收率高易于处理，步骤(6)中，相比于传统工艺tempo/次氯酸钠溶液，乙腈为溶剂体系，该工艺采用tempo为氧化剂，碘苯二乙酸为助剂，采用二氯甲烷/水两相体系，实现化合物ⅴ的伯醇选择性氧化，反应高效，选择性好转化率高，后处理硫代硫酸钠洗涤二氯甲烷相，浓缩即可得到化合物ⅵ，后处理更简单、绿色，进而完成该关键杂质的制备合成。总收率达44.88％以上，实现了该中间体的高收率、简单、绿色合成。

技术特征：

1.一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，其特征在于，通过如下步骤实现：

2.根据权利要求1所述磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，其特征在于，s1中，化合物sm1在2,6-二甲基吡啶、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯体系中反应；

技术总结
本发明属医药技术领域，公开了一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法，涉及磺达肝癸钠二糖中间体甲基4‑O‑[2‑O‑乙酰基‑6‑甲基‑3‑O‑苄基‑β‑L‑吡喃艾杜糖醛酸基]‑2‑脱氧‑2‑[[苄氧羰基]氨基]‑3‑O‑苄基‑α‑D‑吡喃葡萄糖苷6‑乙酸酯的制备。其合成路线如下：该方法通过在化合物SM1的C2位引入TBS，减少S2步骤糖苷化过程中的邻位参与效应，改变了糖苷化中异构体的生成结果。步骤⑸采用TEMPO为氧化剂，碘苯二乙酸为助剂，采用二氯甲烷/水两相体系，实现化合物Ⅴ的伯醇选择性氧化，反应高效，选择性好转化率高。总收率达44.88%以上，实现了该中间体的高收率、简单、绿色合成。

技术研发人员：王海军,范琪琦,王鹏,张凤,崔浩
受保护的技术使用者：新天地医药技术研究院（郑州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/11