一种环肽类抗肿瘤活性化合物及药物组合物与应用

本发明涉及医药，具体涉及一种环肽类抗肿瘤活性化合物及药物组合物与应用，是具有特定化学结构通式的一类新的抗肿瘤环肽类活性分子，其具有抑制前列腺癌细胞c42b的活性，可用于制备相关抗癌药物。

背景技术：

1、世界卫生组织统计报告显示，2008年全球有超过1200万的癌症患者，死亡率高达700万；到2015年，癌症患者数量高达1500万，死亡率达到880万。由此可见，癌症已成为一种公共卫生问题，并且是造成死亡的主要因素。目前，小分子抗癌药物已经在临床应用中已经取得了显著的效果，但其伴随的肝、肾和胃肠毒性，脱发，腹泻，呼吸困难等副反应极大地限制了其应用。而多肽类药物由于其独特的化学结构和潜在的抗癌活性，受到了越来越多的关注。

2、polybia-mpi(idwkklldaakqil-nh2,1654.09da)属于阳离子抗菌肽家族，最初是从黄蜂polybiapaulista的毒液中分离出来的。它已被证明对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗生素活性，但对大鼠红细胞无溶血作用。最近，有研究表明polybia-mpi可能是一种有效对抗某些实体瘤的候选抗肿瘤药物。然而，线性肽也具有构象不稳定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱等问题亟待解决。

3、研究报道，通过化学手段增强多肽的α螺旋构型，从而增加其透膜能力和酶稳定性是解决线性多肽成药性差的有效策略，而其中以订书化环合修饰策略报道最多。通过特定氨基酸侧链戊烯基发生烯烃复分解反应进行环合，能够有效提高多肽的结构刚性和巩固α螺旋构型，从而提高酶耐受性和细胞渗透率。因此，我们采用订书化环合修饰策略设计并合成了一系列新型polybia-mpi环肽类活性分子，旨在增强其细胞渗透性，提高酶稳定性和抗肿瘤活性。

技术实现思路

1、本发明提供了一种环肽类抗肿瘤活性化合物，具体是一种环肽类活性分子，具有下列化学结构通式(式i)之一的多肽或其药学上可接受的盐或酯：

2、ac-idwkklls5aaks5il；

3、ac-idwkkls5daas5qil；

4、ac-idws5klls5aakqil；

5、ac-s5dwks5lldaakqil；

6、ac-idwkr8lldaaks5il；

7、ac-r8dwkklls5aakqil；

8、其中，s5表示(2r)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2r)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸，r8表示(2r)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸，片段中成对的s5或s5/r8通过烯烃复分解反应进行环合。

9、在本文中，本发明的“环肽类活性分子”指的是本发明中具有式(i)所示结构多肽。在本文中，这种多肽可以称为“环肽类抗肿瘤活性化合物”、“环肽类活性分子”、“多肽片段”或“本发明多肽”。

10、式(i)多肽的n末端的氨基和c末端的羧基以及氨基酸侧链基团可以不进行修饰，也可以在基本不影响本发明多肽活性的前提下进行修饰，如形成“药学上可接受的酯”。n末端氨基基团的修饰包括但不限于脱-氨基、n-低级烷基、n-二低级烷基和n-酰基修饰。c末端羧基基团的修饰包括但不限于酰胺、低级烷基酰胺、二烷基酰胺和低级烷基酯修饰。本发明多肽n末端的氨基进行乙酰化修饰，即是-ac，c末端的羧基进行酰胺化修饰，即是-nh2。

11、本文所使用的多肽及氨基酸和化学基团的表示方法均为所属领域公认的表示方法。其中氨基酸的缩写可参照表1中的定义。特殊氨基酸结构可参照表2中的定义。在本文中，若不特别指出，氨基酸一般指l-型的氨基酸。

12、表1氨基酸缩写表

13、 氨基酸 三字母缩写 一字母缩写 氨基酸 三字母缩写 一字母缩写 丙氨酸 ala a 亮氨酸 leu l 精氨酸 arg r 赖氨酸 lys k 天冬酰胺 asn n 蛋氨酸 met m 天冬氨酸 asp d 苯丙氨酸 phe f 半胱氨酸 cys c 脯氨酸 pro p 谷氨酰胺 gln q 丝氨酸 ser s 谷氨酸 glu e 苏氨酸 thr t 甘氨酸 gly g 色氨酸 trp w 组氨酸 his h 酪氨酸 tyr y 异亮氨酸 ile i 缬氨酸 val v

14、表2特殊氨基酸缩写表

15、 氨基酸 缩写 (2r)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸 <![cdata[s₅]]> (2r)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸 <![cdata[r₈]]>

16、“药物上可接受的盐”指一些小分子酸性或碱性化合物与多肽形成的盐，一般能够增加多肽的溶解性，所形成的盐基本上不改变多肽的活性。例如，通常能与本发明多肽形成盐的酸有盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸等；能与本发明多肽形成盐的碱有碱金属或碱土金属的氢氧化物、铵、碳酸盐等。

17、本发明多肽的抗肿瘤作用可以通过所属领域常规的实验方法来验证，如细胞学实验等。在本发明的具体实施方式中，优选通过细胞学实验如cck-8法。通过该试验，发现本发明所涉及的式(i)环肽类活性分子都具有体外抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。

18、此外，本发明的另一方面提供了含有式(i)结构的多肽片段的药物组合物，其可以用于抗肿瘤治疗。该组合物可以含有本发明的环肽类活性分子中的一种或多种，优选仅含一种。该组合物可以含有一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，优选该组合物为单位剂量形式，如片剂、膜剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释放形式)、粉剂、颗粒剂、糖浆剂或乳液剂、消毒的注射用溶液、悬浮液或冻干粉末针剂、气雾剂或液体喷剂、滴剂自动注射装置或栓剂。上述活性药物组分可以与一种无毒的药物学可接受的惰性载体组合在一起，如乙醇、甘油、水或其组合。本发明式(i)的环肽类活性分子优选使用消毒的注射用水溶液。

19、本发明的药物组合物可通过所属领域技术人员所熟知的给药方式来进行给药，例如口服、直肠、舌下、肺部、透皮、离子透入、阴道及鼻内给药。本发明的药物组合物优选胃肠道外给药，如皮下、肌内或静脉内注射。

20、本发明合成的部分优选化合物的名称、结构式和质谱数据如表3所示。

21、表3优选环肽类活性分子的名称、结构式和质谱数据

22、