二硫键桥连的抗肿瘤药物、其制备方法及应用

背景技术：

1、癌症严重威胁人类健康。药物疗法仍然是目前癌症治疗最常用的策略之一，尤其是对于晚期肿瘤、不能通过手术切除的肿瘤和已经转移扩散的肿瘤。而临床中现有的抗肿瘤药物存在疗效不佳且不良反应严重的问题。例如，吉非替尼(gefitinib)适用于表皮生长因子受体(egfr)具有敏感突变的局部晚期转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。但是，吉非替尼对egfr第20外显子突变(t790m和c797s)的转移性非小细胞肺癌无效，同时吉非替尼长期服用，会引发很严重的腹泻和皮肤反应。康普瑞汀(combretastatin a-4，ca-4)是一种有效的微管蛋白聚合抑制剂，对肿瘤细胞生长具有很强的抑制活性，它可抑制多种细胞系的肿瘤生长。但是，ca-4的肿瘤选择性差，静脉注射后在动物体内的广泛分布会造成严重的毒副作用。这些缺陷极大地限制了ca-4在临床上的应用。

2、因此，亟需设计低毒的新型抗肿瘤药物。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种二硫键桥连的抗肿瘤药物，达到增效降毒的作用。

2、研究发现，细胞内的谷胱甘肽浓度(0.5-10mm/l)是细胞外谷胱甘肽浓度(2-20μm/l)的200倍以上，二硫键在一定量的谷胱甘肽(gsh)或二硫苏糖醇(dtt)等还原剂存在下被还原生成巯基，但是在人体的正常体温、ph和氧化等环境下非常稳定，即细胞外的谷胱甘肽浓度不足以还原二硫键，另外，肿瘤组织细胞比正常组织细胞缺氧，更具有还原性环境。因此，可以将两种抗肿瘤药物连接成前体药物，通过细胞内吞作用进入靶细胞后被gsh还原，即二硫键断裂生成巯基，从而快速有效地释放药物，并扩散到细胞核等结构，从而杀死癌细胞。

3、本发明将吉非替尼类似物和ca-4通过二硫键连接成前体药物，通过细胞内吞作用进入靶细胞后被gsh还原，即二硫键断裂生成巯基，从而快速有效地释放药物，并扩散到细胞核等结构，从而杀死癌细胞。二硫键连接臂主要为二硫键位于相邻羰基γ位的自牺牲连接链，以二硫键自牺牲连接链作为连接臂的药物前体，在gsh、dtt等还原条件下，二硫键迅速发生断裂，释放出吉非替尼类似物和ca-4药物。

4、本发明的目的之二是提供一种二硫键桥连的吉非替尼类似物与ca-4前体药物的制备方法。

5、本发明的目的之三是提供一种二硫键桥连的吉非替尼类似物与ca-4前体药物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

6、有鉴于此，本发明提供以下技术方案：

7、本发明提供一种式(a)化合物或其药学上可接受的盐：

8、

9、其中，r1为egfr抑制剂；

10、r2为微管蛋白抑制剂；

11、m、n各自独立地选自0、1、2或3。

12、在一实施方案中，m为1，n为1。

13、在一实施方案中，所述egfr抑制剂为吉非替尼或其类似物。

14、在一实施方案中，所述吉非替尼类似物为在一实施方案中，所述微管蛋白抑制剂为康普瑞汀在一实施方案中，所述式(a)化合物具备以下式(a1)所示结构：

15、

16、其中，m、n各自定义同式(a)化合物；

17、优选地，m为1，n为1。

18、本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐：

19、

20、本发明再一方面提供以下化合物或其药学上可接受的盐：

21、

22、化合物iii与化合物iv反应得到化合物v。

23、本发明提供以下式v化合物的制备方法，其包括以下步骤：

24、

25、化合物iii与化合物iv反应得到化合物v。

26、在一实施方案中，化合物iii、化合物iv、三光气在催化剂存在下，反应得到化合物v。

27、在一实施方案中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。

28、在一实施方案中，氮气保护下，将化合物iv、三光气、dmap溶于无水二氯甲烷中，加热搅拌2h，后加入化合物iii。将溶液在室温黑暗环境下搅拌一夜。用0.1m盐酸、饱和食盐水、水洗涤，有机层无水氯化镁干燥，减压蒸除二氯甲烷得粗品，柱层析分离得化合物v。

29、在一实施方案中，所述化合物iii通过包括以下步骤的方法制备得到：

30、

31、化合物i与化合物ii缩合反应得到化合物iii。

32、在一实施方案中，将化合物i、化合物ii溶于无水二氯甲烷中，室温反应6h，tlc检测反应完毕后，加入饱和nahco3溶液调节ph至中性，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，有机层无水氯化镁干燥，减压蒸除二氯甲烷得粗品，柱层析分离得化合物iii。

33、本发明提供一种药物组合物，其包含所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

34、本发明得到的化合物还包括上述化合物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物或者其他前药形式，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸或碱所形成的盐。

35、在一实施方案中，所述的酸可以是盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸苯甲酸、苹果酸的有机酸。

36、在一实施方案中，所述的碱所形成的盐可以是碱金属盐如li、na和k盐；碱土金属盐如ca和mg盐；有机碱盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等等所形成的盐；铵或取代的铵盐和铝盐。

37、在一实施方案中，所述水合物的结晶水数目为0-16中的任意实数。这些盐和前药形式可以各自游离出具有前述结构式的化合物。

38、本发明提供一种所述的化合物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

39、本发明提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用所述的化合物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物的步骤。

40、在一实施方案中，所述向有需要的患者施用的化合物用量为治疗有效量。

41、在一实施方案中，所述癌症选自胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌以及肺癌中的一种或多种。

42、本发明提供一种所述的化合物或其药学上可接受的盐、所述的药物组合物在制备用于治疗egfr介导的疾病或对egfr抑制剂耐药的疾病中的应用。

43、在一实施方案中，所述egfr介导的疾病选自胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌以及肺癌中的一种或多种。

44、本发明提供的二硫键桥连的吉非替尼类似物与ca-4前体药物制备方法简单可行，收率较高。

45、本发明制备方法简单易行，利用二硫键的氧化还原敏感性，能够有效应对肿瘤异质性微环境，实现前体药物在肿瘤细胞内的智能响应激活，保证前体药物的抗肿瘤效果和安全性。为解决肿瘤异质性微环境对于抗肿瘤前体药物释药的限制提供了新的策略和选择，满足了临床中对高效-低毒新型抗肿瘤药物的迫切需求。

技术特征：

1.式(a)化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述egfr抑制剂为吉非替尼或其类似物；优选地，所述微管蛋白抑制剂为康普瑞汀。

3.根据权利要求1所述的化合物，所述式(a)化合物具备以下式(a1)所示结构：

4.以下化合物或其药学上可接受的盐：

5.以下化合物或其药学上可接受的盐：

6.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述化合物iii通过包括以下步骤的方法制备得到：

8.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

9.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用；

10.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗egfr介导的疾病或对egfr抑制剂耐药的疾病中的应用。

技术总结
本发明涉及一种二硫键桥连的抗肿瘤药物、其制备方法及其引用，该抗肿瘤药物为式(A)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具体广谱的抗癌活性和较低的毒性。

技术研发人员：邢东明,王超,王言红,许家珍,张代军,修玉涛,薛淋元,刘婷,李纪艺漩,杨颖,郭晗
受保护的技术使用者：青岛大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7