一类含喹喔啉酮结构单元的烷基硫代磷酸酯类化合物的制备方法

本发明公开了一类由喹喔啉酮、烯烃和p(o)sh化合物的三组分自由基串联反应合成含喹喔啉酮结构单元的烷基硫代磷酸酯类化合物的方法，隶属有机合成领域范畴。

背景技术：

0、技术背景

1、硫代磷酸酯是一类重要的含硫有机磷化合物，作为潜在的抗癌剂、抗病毒药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂在农用化学品和医药领域中得到了广泛的应用(anal.chem.,2015,87,6890-6895；j.med.chem.,2013,56,902-914；chem.rev.,2004,104,2239-2258；chem.rev.,2010,110,3419-3478；biorg.med.chem.,2013,21,278-282)。在各种硫代磷酸酯类化合物中，烷基硫代磷酸酯同样显示出独特的生物活性，可以作为杀菌剂和杀虫剂等，如下结构为一些常见的具有生物活性的烷基硫代磷酸酯类化合物及其衍生物。

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3、传统上，硫代磷酸酯可以通过p(o)-x与rsh、p(o)-h与rsx的亲核取代反应或p(o)-h与rsh的氧化偶联反应制备(adv.synth.catal.,2023,365,2280-2298；green chem.,2014,16,357-364；j.am.chem.soc.,1955,77,181-182；tetrahedron lett.,2014,55,5898-5901；eur.j.org.chem.,2017,2017,1884-1888)。然而，这些方法受限于磷衍生物的预官能化、使用有毒和易潮解的硫源以及苛刻的反应条件。近年来，烯烃的双官化反应成为制备烷基硫代磷酸酯的一种重要方法。例如，2021年，gao等人报道了一种可见光诱导的ir/cu催化的氟烷基卤化物和p(o)sh化合物对烯烃的加成反应制备各种含氟的烷基硫代磷酸酯的方法(org.lett.,2021,23,9267-9272)。2022年，该课题组利用磺酰氯作为自由基前体，p(o)sh化合物作为偶联体，通过光氧化还原/铜催化烯烃的磺酰化和硫代磷酸酯化，实现了类似的转化，合成了一系列含有磺酰基的烷基硫代磷酸酯类化合物(adv.synth.catal.,2022,364,3316-3320)。最近，alakananda hajra等人以n-羟基邻苯二甲酰亚胺酯(nhpi酯)作为烷基源，p(o)sh化合物为硫源和磷源，在可见光诱导下，实现了铁催化的烯烃的烷基化和硫代磷酸酯化双官能化反应(adv.synth.catal.,2023,365,2271-2278)。尽管取得了这些成果，但这些方法不可避免使用过渡金属和碱性添加物。此外，在这些报道的烯烃双官能化反应中，p(o)sh化合物都作为偶联体，生成的产物中硫代磷酸酯基都加成到烯烃位阻大的一端。相比之下，在烯烃位阻小的一端引入硫代磷酸酯基仍具挑战。最重要的是，上述烯烃双官能化反应也不能实现同时将杂环单元和硫代磷酸酯基团引入到同一分子中，以获得更多新颖的含有硫代磷酸酯基的活性杂环分子。

4、另一方面，喹喔啉-2(1h)-酮作为一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物，不仅在光电材料方面具有广泛应用，还可以用作抗肿瘤药物、hiv逆转录酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、nmda受体拮抗剂以及磷酸二酯酶抑制剂等药物研究领域(eur.j.med.chem.,2014,80,383-392；j.med.chem.,1995,38,4488-4494；mini-rev.med.chem.,2006,6,1179-1200；molecules,2018,23,3075)。因此，发展有效的合成方法，实现硫代磷酸酯基团引入到喹喔啉-2(1h)-酮母体中，从而制备含有硫代磷酸酯基团的喹喔啉酮衍生物，无论是在有机合成还是活性药物分子筛选方面都具有较高的研究和应用价值。

技术实现思路

1、针对现有制备含有杂环结构的烷基硫代磷酸酯的方法匮乏问题，本发明目的在于，提供一种高效、实用的地制备含喹喔啉酮结构单元的烷基硫代磷酸酯的合成方法。

2、一类含喹喔啉酮结构单元的烷基硫代磷酸酯类化合物的制备方法，将式1的喹喔啉酮化合物、式2的烯烃、式3的硫代磷酸酯、过硫酸铵在含dmso的溶剂中反应，制得式4的含喹喔啉酮结构单元的烷基硫代磷酸酯类化合物产物；

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4、所述的r1、r2独自为h、c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基、硝基或取代烷基，或者，r1、r2处于相邻位置，且二者环合形成环状结构；

5、所述的r3为h、苯基、c1～c6的烷基或取代烷基；

6、所述的r4为芳香基；

7、所述的r5、r6独自为苯基，c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、取代烷基、取代烷氧基(带有取代基的烷氧基，也称为取代烷基-氧基-)或者相互环合形成环状结构；

8、所述的取代烷基为在c1～c6烷基上带有取代基的基团，所述的取代基为卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、苯基、酯基、烯烃基、炔烃基、酰基中的至少一种。

9、本发明提供了一种全新的喹喔啉酮、烯烃、硫代磷酸酯一锅偶联的合成策略，并针对该全新的合成策略所存在的一锅转化难度大、选择性不理想等问题，本发明创新地将式1～式3底物和过硫酸铵在dmso溶剂中反应，基于过硫酸铵和dmso的协同联合，如此能够意外地实现协同，可以成功实现喹喔啉酮、硫代磷酸酯和烯烃的一锅偶联，并改善转化率和选择性。

10、本发明中，提供了一种全新的合成策略，并基于所述的过硫酸铵以及dmso的协同配合，如此能够协同解决该全新思路面临的问题，从而能够成功实现所述全新合成策略的转化合成。

11、本发明中，作为可列举的实施方式，所述的式1中，所述的环状结构为芳香化环、或者非芳香化环；

12、本发明中，所述的r1、r2独自为h、卤素或三氟甲基；

13、本发明中，所述的r3为h、苯基、c1～c6的烷基、带有取代基的甲基，所述的取代基为乙烯基、乙炔基、酰基、酯基或苯基。

14、本发明中，所述的式2中，所述的r4为苯基、萘环、五元杂环芳基、六元杂环芳基或者取代苯基。本发明中，所述的取代苯基为带有c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、苯基中的至少一种取代基的取代苯基。

15、本发明中，所述的式3优选为(式3-a)，其中，所述的r5、r6独自为c1～c6的烷基、苯基、带有取代基的烷基，或者二者环合形成含有p的五元～十元的芳香、部分不饱和、饱和的环状结构；

16、本发明中，式1的喹喔啉酮化合物、式2的烯烃、式3的硫代磷酸酯的摩尔比符合理论反应要求即可，考虑到成本，可以进一步为1:1～3:1～3；优选为1:1.5～2.5:1.5～2.5。

17、本发明中，针对本发明所述全新合成策略面临的特有合成问题，本发明创新地研究表明，采用过硫酸铵配合dmso，能够意外地实现协同，可以解决本发明合成策略面临的问题，可以获得成功制备得到本发明所述的含喹喔啉酮结构单元的烷基硫代磷酸酯类化合物，并有助于改善其转化率以及选择性。

18、本发明中，考虑到处理成本，式1的喹喔啉酮化合物、过硫酸铵的摩尔比为1：1～5；优选为1:2～4。

19、本发明中，所述的溶剂为dmso，或者为dmso-水的混合液。

20、本发明中，dmso-水的混合液中，dmso和水的体积比为100:0.1～10。

21、本发明中，所述的反应溶剂的用量达到原料溶解要求即可，出于成本考虑，其可以为1～100ml/mmol(式1)。

22、本发明中，反应的温度为50℃以上；优选为55～105℃，进一步优选为60～100℃。

23、本发明中，合成的时间可根据需要进行调整，例如，反应时间在3h以上，考虑到制备效率，进一步可以为6～10h。

24、本发明中，反应结束后，可根据常规的有机萃取、色谱分离方式，纯化得到需要的产物。

25、有益效果

26、本发明提供了一种式1的喹喔啉酮化合物、式2的烯烃、式3的硫代磷酸酯一锅偶联形成含喹喔啉酮结构单元的烷基硫代磷酸酯类化合物的全新合成策略。并针对该全新的合成策略所存在的一锅转化难度大、选择性不理想等问题，本发明创新地将式1～式3底物和过硫酸铵在dmso溶剂中反应，基于过硫酸铵和dmso的协同联合，如此能够意外地实现协同，可以成功实现喹喔啉酮、硫代磷酸酯和烯烃的一锅偶联，并改善转化率和选择性。