一种PARP抑制剂中间体的合成方法与流程

本发明属于医药合成，更为具体的说涉及药物中间体的合成。

背景技术：

1、奥拉帕利是全球首个上市的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（parp）抑制剂，用于brca基因突变晚期卵巢癌的治疗。目前已开发多种放射性核素标记的奥拉帕利及其衍生物，涉及放射性核素包括18f、212at、131i、123i等。其中专利wo2016033293报道了一种以奥拉帕利为母体的parp抑制剂的分子探针，在parp1过表达的肿瘤细胞中进行pet或spect显像研究。

2、

3、目前，2-氟-5-（4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基甲基）苯甲酸（即化合物e）为制备放射性标记parp抑制剂的关键中间体，该物质目前主要有两种合成路线：

4、①pct专利wo2004080976a以3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮为起始原料，经磷酯化、witting-horner反应、水解和环合得中间体e。

5、

6、该法中原料2-氟甲酰基苯甲腈价格昂贵，成本高，而且氰基水解时的温度较高，易使内酯开环，杂质较多，后处理难，不适合工业化生产。

7、②专利cn105820126a以5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯为起始原料，经硼酸化、suzuki偶联、水解得中间体e。

8、

9、本路线使用的儿茶酚硼烷和钯催化剂价格昂贵，成本高，后处理残留的试剂难处理，不利于工业化生产。

技术实现思路

1、本发明针对上述现有技术问题，旨在提出一种全新的parp抑制剂中间体2-氟-5-（4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基甲基）苯甲酸（即化合物e）的合成方法。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、一种parp抑制剂中间体的合成方法，具体合成路线如下：

4、

5、其中：x为cl或br。

6、该路线具体反应步骤如下：

7、s1，化合物a与格氏试剂b在有机溶剂中反应得到化合物c。

8、进一步地，所述化合物a与格氏试剂b的摩尔比为1：（1 ~ 4）；反应温度为0 ~ 40℃；所述有机溶剂选自thf、乙醚、2-甲基呋喃、苯或甲苯中的任意一种。

9、优选地，所述步骤s1的摩尔比为1：（3 ~ 4）；反应温度为20 ~ 30℃；有机溶剂为thf。

10、在一些具体的实施方案中，所述步骤s1在反应结束后需使用酸溶液进行淬灭；其中所述酸溶液可以选自稀盐酸溶液。

11、s2，化合物c与水合肼在醇类溶剂中反应得到化合物d。

12、进一步地，所述步骤s2在加热条件下进行，所述反应温度为50 ~ 80℃；所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种；优选反应温度65 ~ 75℃，醇类溶剂为乙醇。

13、s3，化合物d通过格氏反应、二氧化碳亲核反应一锅法得到化合物e，所述反应温度为-50 ~ 60℃。

14、所述反应路线为：

15、

16、在一些具体实施方案中，所述步骤s3具体操作如下：将化合物d溶解在溶剂中，并缓慢加入到悬浮镁屑的溶剂中，0 ~ 60℃搅拌使镁屑溶解，发生格氏反应；再冷却至-50 ~0℃，通入过量干燥二氧化碳，调节ph 3 ~ 4，发生亲核反应得化合物e。此外，所述二氧化碳也可以选用干冰。

17、进一步地，所述溶剂选自thf、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任意一种；优选溶剂为thf。

18、优选地，所述格氏反应温度为30 ~ 60℃，亲核反应温度为-15 ~ 0℃。

19、本发明的有益效果：本发明公开了一种parp抑制剂中间体2-氟-5-（4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基甲基）苯甲酸的合成方法，该方法通过将化合物a经格氏反应、环合、羧化三步反应即可制得目标产物e，反应总收率约80%。该合成路线原料易得、反应步骤少，条件温和，操作简单，成本低，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种parp抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，所述合成路线为：

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤s1中化合物a与格氏试剂b在有机溶剂中反应得到化合物c；所述反应温度为0 ~ 40℃。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自thf、乙醚、2-甲基呋喃、苯或甲苯中的任意一种。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤s2中化合物c与水合肼在醇类溶剂中反应得到化合物d；所述反应温度为50 ~ 80℃。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤s3中化合物d在有机溶剂中通过格氏反应、二氧化碳加成得到化合物e；所述反应温度-50 ~ 60℃。

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自thf、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任意一种。

技术总结
本发明属于医药合成技术领域，特别是涉及一种全新的PARP抑制剂中间体合成方法。本发明通过将化合物A经格氏反应、环合、羧化三步反应即可制得目标产物E。该合成路线原料易得、反应步骤少，条件温和，操作过程简单，成本低，适合工业化生产。

技术研发人员：杨大参,方久利,杨凌云,戴娟,许家芳,罗志刚
受保护的技术使用者：南京江原安迪科正电子研究发展有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7