一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法与流程

本发明属于有机合成化学和药物化学，涉及毛果芸香碱的合成，尤其涉及一种起始原料结构较简单，收率大幅度提高，避免环境污染，较为经济，环保，后处理简单的毛果芸香碱的关键中间体合成方法。

背景技术：

1、毛果芸香碱(别名：匹罗卡品)是一种具有广泛生物活性的天然生物碱，最初是从毛果芸香(pilocarpus jaborandi)中分离出来的。它的主要作用是刺激乙酰胆碱受体，从而增加唾液和汗液的分泌，扩张瞳孔和降低眼压。除了用于治疗青光眼和干眼症等眼部疾病，毛果芸香碱还被用于治疗其他多种疾病。例如，口干症患者可能会使用毛果芸香碱口服制剂(salagen)来刺激唾液腺分泌。毛果芸香碱还被用于治疗癫痫和哮喘等神经系统和呼吸系统疾病。此外，毛果芸香碱还被广泛用于研究中，作为一种能够刺激神经传递的化合物。

2、毛果芸香碱的活性主要由其对乙酰胆碱受体的刺激作用而来。它可以通过刺激m1型和m3型乙酰胆碱受体来增加唾液和汗液的分泌，而通过刺激m2型乙酰胆碱受体来降低心率。此外，毛果芸香碱还可以扩张瞳孔和降低眼压，这些效应主要是通过刺激m3型乙酰胆碱受体而实现的。

3、目前市场上的毛果芸香碱都来源于植物体提取，由于产品自然界含量极低(0.12％-0.8％)，随着应用量的不断扩大，已经远远不能满足需求，所以开发该产品的化学合成工艺具有很大意义。

4、杂志molecules 2021，26，3676发布了theresa schmidt等人编写的题为《concisesynthesis of both enantiomers of pilocarpine》的文献，介绍了图2所示的毛果芸香碱的合成方法。这条路线的主要问题是，int-1需要通过光化学反应，反应转化率低，选择性差，较难提纯，并且放大生产不易。int-2和int-2-1的合成需要大量五氧化二磷，环境污染较大。int-3的合成需要金属钠，生产风险较大，转化率低。其中主要中间体int-4，是当前路线关键中间体。该路线由int-3到int-4的反应时间过长(2天)且不易控制，时间大于48小时，会有4％以上的副产物产生。

技术实现思路

1、为了解决当前合成毛果芸香碱的关键中间体路线中，int-1需要通过光化学反应，反应转化率低，选择性差，较难提纯，并且放大生产不易，int-3的合成需要金属钠，生产风险较大，转化率低的缺陷，本发明提供了一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，本发明以2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮为起始原料，经过horner-wadsworth-emmons烯烃化、水解、氧化、wittig反应、水解、氧化等步骤合成4-乙基-5-氧-2，5-二氢呋喃-3-乙酸((图1，(5))，再按照《concise synthesis of both enantiomers of pilocarpine》的文献中的步骤合成最终产品。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供了一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

4、(a)式(2)所示的物质经吡啶三氧化硫氧化得到式(3)表示的化合物；

5、(b)式(3)表示的化合物经过wittig反应得到式(4)表示的化合物；

6、(c)式(4)表示的化合物经过水解、氧化得到式(5)表示的化合物；

7、其中，式(2)所示的化合物：

8、

9、式(3)所示的化合物：

10、

11、式(4)所示的化合物：

12、

13、式(5)所示的化合物：

14、

15、作为本发明的一种优选方案，步骤a)具体为：将式(2)所示的物质溶于溶剂中，滴加n，n-二异丙基乙胺，降温到-30℃，加入吡啶三氧化硫，在-30～5℃反应至反应完成，反应液滴加到水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用饱和盐水，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱干，得式(3)所示的化合物；n，n-二异丙基乙胺的用量为1.5～3.0当量，吡啶三氧化硫用量为1.5～3.0当量。

16、作为本发明的一种优选方案，步骤(b)具体为：以四氢呋喃为溶剂，加入叔丁醇钾，降温到-10℃，加入(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻，保持0～10℃搅拌1小时，加入式(3)所示的化合物，升温到20～25℃搅拌反应完成；把反应液滴入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，用50℃水浴减压脱干，再在50～120pa真空，温度90～100℃精馏，得到式(4)所示的化合物；叔丁醇钾的用量为1.0～3.0当量。

17、作为本发明的一种优选方案，(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻的用量为1.0～2.0当量。

18、作为本发明的一种优选方案，步骤(b)中，反应温度为0～25℃。

19、作为本发明的一种优选方案，步骤(c)具体为：以乙腈、水为溶剂，加入37％盐酸，加入碘苯，升温到50℃，通氧气，滴加式(4)所示的化合物，再在50～55℃反应完成；减压脱溶，溶液成盐，萃洗杂质，水相再用盐酸酸化到ph＝1，用tbme萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到(5)所示的化合物。

20、作为本发明的一种优选方案，步骤(c)中，盐酸的用量为1.1～1.6当量。

21、作为本发明的一种优选方案，步骤(c)中，碘苯的用量为0.1～0.3w。

22、作为本发明的一种优选方案，步骤(c)中，用碳酸钠调节ph成盐。

23、作为本发明的一种优选方案，步骤(c)中，用二氯甲烷萃洗杂质。

24、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

25、1)本发明的起始原料结构较简单，商业化批量易购得。

26、2)本发明避免了现有合成路线中，int-1需要通过光化学反应，反应转化率低，选择性差，较难提纯，并且放大生产不易；int-3的合成需要金属钠，生产风险较大，转化率低。

27、3)与现有其他技术相比得到的产物收率大幅度提高，本发明的路线合成化合物(5)的总收率54.6％，现有技术合成化合物(5)的总收率41.3％，有了较大提高；本发明的路线，操作简便，容易控制。

28、4)本发明同时避免了使用大量五氧化二磷污染环境问题，是一条较为经济，环保，后处理简单，便于放大生产的技术路线。

技术特征：

1.一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，步骤a)具体为：将式(2)所示的物质溶于溶剂中，滴加n，n-二异丙基乙胺，降温到-30℃，加入吡啶三氧化硫，在-30～5℃反应至反应完成，反应液滴加到水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用饱和盐水，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱干，得式(3)所示的化合物；n，n-二异丙基乙胺的用量为1.5～3.0当量，吡啶三氧化硫用量为1.5～3.0当量。

3.根据权利要求1所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，步骤(b)具体为：以四氢呋喃为溶剂，加入叔丁醇钾，降温到-10℃，加入(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻，保持0～10℃搅拌1小时，加入式(3)所示的化合物，升温到20～25℃搅拌反应完成；把反应液滴入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，用50℃水浴减压脱干，再在50～120pa真空，温度90～100℃精馏，得到式(4)所示的化合物；叔丁醇钾的用量为1.0～3.0当量。

4.根据权利要求3所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻的用量为1.0～2.0当量。

5.根据权利要求1或3所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，步骤(b)中，反应温度为0～25℃。

6.根据权利要求1所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，步骤(c)具体为：以乙腈、水为溶剂，加入37％盐酸，加入碘苯，升温到50℃，通氧气，滴加式(4)所示的化合物，再在50～55℃反应完成；减压脱溶，溶液成盐，萃洗杂质，水相再用盐酸酸化到ph＝1，用tbme萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到(5)所示的化合物。

7.根据权利要求6所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，步骤(c)中，盐酸的用量为1.1～1.6当量。

8.根据权利要求6所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，步骤(c)中，碘苯的用量为0.1～0.3w。

9.根据权利要求6所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，步骤(c)中，用碳酸钠调节ph成盐。

10.根据权利要求6所述的一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，其特征在于，步骤(c)中，用二氯甲烷萃洗杂质。

技术总结
本发明公开了一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，本发明提供了一种毛果芸香碱的关键中间体合成方法，本发明以2，2‑二甲基‑1，3‑二噁烷‑5‑酮为起始原料，经过Horner‑Wadsworth‑Emmons烯烃化、水解、氧化、Wittig反应、水解、氧化等步骤合成4‑乙基‑5‑氧‑2，5‑二氢呋喃‑3‑乙酸，再按照《Concise Synthesis of Both Enantiomers of Pilocarpine》的文献中的步骤合成最终产品。

技术研发人员：李祖林,殷宏飞,毛华坚,杨伟,廖晖田
受保护的技术使用者：杭州澳赛诺生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29