一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂

本发明涉及药物领域，具体地，涉及一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂。

背景技术：

1、抗病毒药物的研发是全世界的持续需求，2020年爆发的的由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respirartory syndrome coronavirus 2，sars-cov-2)引起的严重急性呼吸系统综合征，即covid-19(coronavirus disease 2019)，在全球大规模流行，给经济和社会带来严重损害，并严重威胁人类生命安全。据世卫组织不完全统计，covid-19已在全球累计感染达6.4亿人，导致600多万人死亡。sars-cov-2病毒为正义单链rna病毒，全长29.9kb，由4种结构蛋白s，e，m和n蛋白，以及16种非结构蛋白nsp1-16组成][a.c.brant,w.tian,v.majerciak,w.yang,z.m.zheng,sars-cov-2:from its discoveryto genome structure,transcription,and replication,cell biosci2021,11,136.]。通过膜表面的刺突蛋白(s蛋白)和宿主细胞表面的血管紧张素转化酶2(ace2)结合，触发s蛋白亚基构象变化，导致病毒包膜和细胞膜融合，释放病毒核衣壳进入宿主细胞。病毒基因组dna/rna被释放入细胞中后，作为模板指导病毒蛋白的合成。这些前体蛋白经由主蛋白酶(mpro，又称3clpro)切割成多个零件，如rna依赖rna聚合酶(rdrp)、解旋酶等，组装成庞大的复制转录机器，启动病毒复制。在这一过程中，介导病毒与细胞受体识别的s蛋白受体结合亚基、介导膜融合的跨膜亚基、宿主细胞上的受体ace2、切割前体蛋白的宿主细胞蛋白酶以及病毒3clpro、rdrp等均是常见的抗病毒靶点[y.zhao,s.deng,y.bai,j.guo,g.kai,x.huang,x.jia,promising natural products against sars-cov-2:structure,function,and clinical trials,phytother res 2022,36,3833-3858.]。

2、由于新冠病毒的全球大规模流行，近三年来抗covid-19的各种研发手段如火似荼，主要治疗措施包括三大类：疫苗、生物大分子(如免疫球蛋白、单克隆抗体)和小分子化学药物(如蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂)，其中小分子抗病毒药物具有易吸收、用药方便、易于大规模工业化生产等优势，是研发热点。目前，上市的抗sars-cov-2病毒的小分子药物主要靶点为rdrp和3clpro[徐向荣,姚雷,抗新型冠状病毒小分子化合物研究进展,中国药业2022,31,1-8.；郑梦竹,李明雪,吴灿荣,杨月影,王亚丽,顾小霞,项珂,徐阳,陈丽霞,张勇慧,抗新型冠状病毒药物研究进展,华中科技大学学报：医学版2020,49,11-14.]。靶向rdrp的药物包括瑞德西韦(remdesivir)、莫那匹韦(molnupiravir)和法维拉韦(favipiravi)，均为核苷类似物的前体药物。瑞德西韦是第一个covid-19治疗药物，2020年10月被fda批准，早期使用可降低重症covid-19风险达87％[r.l.gottlieb,c.e.vaca,r.paredes,j.mera,b.j.webb,g.perez,g.oguchi,p.ryan,b.u.nielsen,m.brown,a.hidalgo,y.sachdeva,s.mittal,o.osiyemi,j.skarbinski,et al.,early remdesivir to preventprogression to severe covid-19in outpatients,n engl j med 2022,386,305-315.]。莫那匹韦为口服抗病毒药物，2021年12月被fda批准，用于治疗轻中度、但有进展风险的患者，早期使用可降低住院/死亡风险[h.goswami,a.alsumali,y.jiang,m.schindler,e.r.duke,j.cohen,a.briggs,a.puenpatom,cost-effectiveness analysis ofmolnupiravir versus best supportive care for the treatment of outpatientcovid-19in adults in the us,pharmacoeconomics 2022,40,699-714.]。法维拉韦是2014年上市的抗流感药，被日本、俄罗斯等国推荐用于轻、中症covid-19患者[b.abdulrahman,a.mady,m.a.odat,a.a.tayar,m.a.rana,a.alharthy,a.alhazmi,a.s.abdelmoaty,m.m.hafeez,a.kuhail,a.m.noor,m.haddad,a.mady,n.ali,h.mhawish,et al.,favipiravir efficacy and safety for the treatment of severecoronavirus disease 2019:a retrospective study,j ayub med coll abbottabad2022,34,397-402.]。靶向3clpro抑制剂包括帕罗韦德(辉瑞，paxlovid)和xocova，帕罗韦德是辉瑞研发的奈玛特韦和利托那韦的复方制剂，对轻、中症covid-19成年患者有效，可降低住院/死亡风险达89％[m.e.charness,k.gupta,g.stack,j.strymish,e.adams,d.c.lindy,h.mohri,d.d.ho,rebound of sars-cov-2infection after nirmatrelvir-ritonavir treatment,nengl j med 2022,387,1045-1047.]。日本盐野义制药的xocova(ensitrelvir，s-217622)作为全球第二款3clpro抑制剂2022年11月在日本上市。

3、新冠疫情逐渐平息，但抗病毒药物研发仍在途中，sars-cov-2病毒的变异速度快，目前已经鉴定的突变株有5种：alpha,beta,gamma,delta,omicron，它们都拥有各自典型的突变位点。一些现有药物对变异病毒的治疗效果受限或无效，如法维拉韦和瑞德西韦等治疗sars-cov-2突变株临床表现不尽如人意。奥密克戎毒株是2022年后新冠病毒的世界流行突变株，世卫组织报告的奥密克戎毒株突变种包括了ba.1，ba.2，ba.4，ba.5，bf.7，bq.1等。针对新突变株开展小分子药物筛选是抗新冠病毒药物研发的持续需求，以应对现有药物无效的可能风险。

技术实现思路

1、本发明旨在克服上述缺陷，利用自建海洋化合物库，筛选抗sars-cov-2病毒活性小分子，发现了具有显著活性的一类化合物，并在此基础上，进一步开展对该家族化合物的结构改造，特别是引入氟和烷氧基的修饰，以提高药效、稳定性及生物利用度，并利用奥密克戎毒株主流突变种ba.2和bf.7筛选对突变种有活性的小分子化合物。

2、本发明提供了一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于，其结构如下通式所示：

3、

4、其中，r1选自烷基，烷基上的一个或一个以上的氢原子为羟基所取代的烷基衍生物；

5、r2为任一多个，选自供电子基或者吸电子基，如：羟基、烷氧基、卤素等，当其为一个以上时，可选自相同或不相同的取代基；

6、r3选自羟基、酯基；

7、r4选自羟基、酯基。

8、进一步地，本发明提供的一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：

9、r3和r4中上述酯基选自如下通式所示的基团：

10、

11、其中，r5选自烷基。

12、进一步地，本发明提供的一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：

13、r3和r4中上述酯基选自如下通式所示的基团：

14、

15、其中，r6选自烷基，烯基。

16、进一步地，本发明提供的一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：

17、r4中上述酯基的r6选自含有支链的烷基。

18、进一步地，本发明提供的一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：

19、上述烷基为碳原子数不大于10的烷基；

20、上述烯基为碳原子数不大于10的烯基；

21、上述烷氧基为碳原子数不大于10的烷氧基。

22、进一步地，本发明提供的一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：如实施例所示的a1-a6，b1-b9，c1-c8，d1-d8化合物。

23、进一步地，本发明提供的一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于，具体制备工艺为：将链霉菌接种到种子培养基上培养后，接种到发酵培养基上培养得到发酵产物，在接种后的第48小时加入前体后再培养，发酵完成后对超声提取的发酵产物减压浓缩得粗浸膏。

24、进一步地，本发明提供的一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：

25、上述底物选自3-氨基-苯甲酸或其衍生物；

26、其中，上述衍生物指3-氨基-苯甲酸中苯基团上的一个或一个以上的氢原子为卤素、烷氧基、羟基所取代。

27、进一步地，本发明提供的一种抗sars-cov-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：用于制备抑制sars-cov-2病毒奥密克戎毒突变种ba.2和bf.7感染活性的药物。