一种合成双环[3.1.0]己烷及其衍生物的方法与流程

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及用于制备双环[3.1.0]己烷及其衍生物的方法。

背景技术：

1、双环[3.1.0]己烷及其衍生物，例如：双环[3.1.0]己烷-3-酮是多种药物的关键片段，常用于药物研发过程，具有广阔的市场前景，其具体结构如下式化合物iii：

2、

3、目前已公开的路线均为两步法合成：首先合成双环[3.1.0]己-3-醇，后氧化合成双[3.1.0]-3-己酮。

4、文献jmc(2023),66(3),1941-1954公开了一种合成双环[3.1.0]己-3-醇的方法，采用3-环戊烯-1-醇作为原料，在et2zn的作用下，与ch2i2进行关环。但et2zn易燃，ch2i2价格昂贵，且两步连投之后收率仅有62％，对大规模批量生产提出了很高的要求，化学反应式如下：

5、

6、目前现有文献公开的通过双环[3.1.0]己-3-醇合成双环[3.1.0]-3-己酮的方法主要分为三种：

7、第一种方法为dess-martin氧化，目前主流方法：

8、

9、该方案采用的试剂dmp氧化剂价格较为昂贵，且该步使用的溶剂量非常大，大大限制了产能。

10、第二种方法中(wo2014145095 a1，wo2017103611 a1)采用pcc，k2cr2o7等作为氧化剂。该方案后处理复杂，且会产生大量环境有害的三废。

11、第三种方法中(wo2013006738 a1)采用tpap，nmo作为氧化剂，文献未给出具体收率。

12、综上所述，现有技术存在成本高、收率低、污染大、使用到危险试剂等问题，因此，目前需要寻找一种新的合成双环[3.1.0]-3-己酮的方法。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是涉及一种双环[3.1.0]己烷及其衍生物的制备方法。该路线成本低、收率高、反应时间短，无需使用到危险试剂，可满足工业化放大生产。

2、本发明第一方面提供了一种化合物ii的制备方法，合成路线如下：

3、

4、包含如下步骤：

5、步骤1：在钴盐催化剂、锌和催化量的碘存在下，化合物i与二卤代甲烷进行环化反应得到化合物ii；

6、其中，

7、r2选自op1或-coop2，其中p1为h、任意取代烷基、羟基保护基；p2为h、c1-c6烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基-c1-c6-烷基、杂环基或杂环基-c1-c6烷基，其中每一芳基或杂环基的环上可任选取代选自以下的取代基：卤素(例如f、cl、br或i)、c1-c7烷基、被f、cl、br或i卤素取代的c1-c7烷基、c1-c7烷氧基、被f、cl、br或i卤素取代的c1-c7烷氧基和c1-c7烷氧基-c1-c7烷基；例如p2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、特戊基、苯基或苄基；

8、所述羟基保护基选自苄基、取代苄基、-cor3中的一种，其中，所述r3选自含有c1-c5烷基、含有c1-c5取代烷基、苯基、取代苯基中的一种；例如羟基保护基选自苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基中的一种。在一些具体实施方案中，所述羟基保护基为苄基、乙酰基中的一种；

9、x2选自c或n：

10、当x2为c原子时，r1为h、卤素、c1-c6烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，烷氧基可为甲氧基、乙氧基；

11、当x2为n原子时，r1任选自氨基保护基，例如苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、乙酰基或苯甲酰基，优选自叔丁氧羰基；

12、所述化合物i和化合物ii可以是外消旋体或其任意异构体形式；例如：

13、

14、其中，步骤1所述钴盐催化剂如式iv所示，结构如下：

15、

16、其中，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；

17、x选自卤素，例如cl、br或i；

18、所述钴盐催化剂制备方法可参考专利cn114671798b中催化剂的制备实施例。

19、优选的，所述步骤1环化反应中所用溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烷烃、芳香烷烃、烷烃或取代烷烃类溶剂一种或其任意组合；优选乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正庚烷、1，2-二甲氧基乙烷；更优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷。

20、优选的，步骤1所述二卤代甲烷中的卤代各自独立地选自f、cl、br或i。

21、优选的，步骤1所述式i化合物和钴盐催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选1：(0.02-0.08)，更优选1：(0.02-0.05)。

22、优选的，步骤1所述式i化合物和二卤代甲烷的摩尔比为1：(1-3)；优选1：(1-2)。

23、优选的，步骤1所述式i化合物和锌的摩尔比为1：(1-5)；优选1：(1.5-4)。

24、优选的，步骤1所述式i化合物和碘的摩尔比为1:(0.01-0.2)；优选1:(0.01-0.1)；更优选1:(0.01-0.05)。

25、优选的，步骤1所述环化反应的反应温度为10-40℃，优选反应温度为15-35℃。

26、优选的，步骤1所述环化反应的反应时间为0.5-5小时，优选反应时间为1-5小时。

27、在本技术的一些实施方式中，将钴盐催化剂、所述所用溶剂、锌粉、碘单质搅拌得到反应液，再将式i化合物一次性加入反应液，最后滴加所需的二卤代甲烷，二卤代甲烷可选择性地使用有机溶剂稀释。

28、在本技术的一些实施方式中，步骤1反应完成后，选择性地，反应液直接过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液浓缩干得到粗品，用0-30％的正己烷/乙酸乙酯进行硅胶柱层析纯化得到产品。

29、本发明第二方面提供了一种化合物iii的制备方法，合成路线如下：

30、

31、其中，r1、x2取代基定义同上述第一方面所述。

32、具体步骤如下:

33、步骤1：在钴盐催化剂、锌和催化量的碘存在下，化合物i-1与二卤代甲烷进行环化反应得到化合物ii-1；

34、步骤2：将化合物ii-1在氧化剂、碱和助催化剂的作用下进行氧化反应得到化合物iii。

35、优选的，步骤1中化合物i-1全部引用本发明说明书第一方面中一种化合物ii的制备方法全部技术方案。

36、优选的，步骤2所述氧化剂为tempo、次氯酸钠的组合。

37、优选的，步骤2所述助催化剂为溴代碱金属或碘代碱金属，所述碱金属选自k、na，助催化剂优选为溴化钾。

38、优选的，所述步骤2式ii-1化合物和助催化剂的摩尔比为1:(0.01-0.1)，优选1:(0.01-0.05)。

39、优选的，所述步骤2的碱选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠。

40、优选的，所述步骤2氧化反应的反应体系ph为8-10。

41、优选的，步骤2中式ii-1化合物和tempo的摩尔比为1：(0.05-1)，优选1：(0.05-0.5)，例如1:0.1。

42、在本技术的一些实施方式中，所述式ii-1化合物和次氯酸钠的摩尔比为1：(0.1-3)，优选1：(0.1-2)。

43、在本技术的一个具体实施例中，步骤2中式ii-1化合物和次氯酸钠的摩尔比为1:1.2；所述次氯酸钠与tempo等摩尔当量或次氯酸钠过量。

44、优选的，步骤2氧化反应中所用溶剂选自醇类、卤化烃类、酯类、醚类、酮类、芳香烃类、脂肪烃类、腈类或水中的一种或多种，优选丙酮、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、正庚烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、乙腈、水中的一种或多种；更优选四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、水中的一种或多种。

45、在本技术的一些实施方式中，所述氧化反应的反应温度为0-10℃。

46、在本技术的一些实施方式中，所述反应时间为0.5-2小时。

47、在本技术的一些实施方式中，步骤2)反应完成后，加入硫代硫酸钠淬灭，反应液用二氯甲烷萃取，合并所有有机相，不超过20℃减压浓缩除去二氯甲烷后，再减压蒸馏收集产品。

48、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

49、本发明所用试剂和原料均市售可得。

50、本发明方法的优点主要在于：

51、1)较现有技术，本技术使用催化量的钴催化剂，不使用易燃的二乙基锌；将较贵的二碘甲烷替换为较为便宜的二溴甲烷，更适合大规模工业生产；并且通过实施例可以看出，相较于现有技术中使用的乙基锌或锌-铜催化体系，使用钴催化剂产率高达92％，较于现有技术有明显的产率提高。

52、2)与现有技术不同，本方法特别的加入催化量的碘单质。本发明申请人在实施过程中出乎意料地发现加入碘单质使反应的产率得到了极大的提高，大大提高了制备效率。

53、3)相较于现有技术中常用的dess-martin氧化和pcc、k2cr2o7等氧化剂，本技术采用催化量tempo试剂和次氯酸钠共同组成的氧化体系使反应时间大大缩短，后处理操作更为简单，更适合放大工业化生产；

54、4)较现有技术，本技术降低了物料量和物料价格便宜，同时两步收率提高了20％，使生产成本大大降低。