一种盐酸伊托必利的制备方法及其应用与流程

本发明涉及一种盐酸伊托必利的合成新方法，属于原料药制备。

背景技术：

1、盐酸伊托必利是由日本北陆制药株式会社研制的一种新型促胃肠动力药物，通过拮抗多巴胺d2受体和抗胆碱酶的方式发挥疗效，适用于功能性消化不良引发的各种症状，如：腹胀，胃灼热，恶心呕吐等。与西沙比利相比，没有外周神经毒性。

2、现有盐酸伊托必利原料药的制备路线主要有以下两条：

3、路线一：1989年日本北陆制药在专利ep0306827a1中公开了盐酸伊托必利的合成方法，以对羟基苯甲醛为起始物料，经过亲核取代、缩合成肟、氢化还原得到关键中间体4-(n,n-二甲氨基乙氧基)苄胺；藜芦醛经氧化、氯代制得藜芦酰氯，再与4-(n,n-二甲氨基乙氧基)苄胺缩合制得伊托必利，再经成盐最终得到盐酸伊托必利。但该路线较长收率较低，且在制备方案中含有精馏、雷尼镍还原氢化等操作，不利于商业化大生产。

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5、路线二：由专利wo2007074386报道，以3,4-二甲氧基苯甲酰氯和对羟基苄胺为起始物料，先制备成酰胺中间体，再与n,n-二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行反应制得伊托必利。该路线的不足之处在于3,4-二甲氧基苯甲酰氯和对羟基苄胺在碱性条件下反应时，生成酰胺产物的同时也会生成大量酯基副产物，降低反应收率且不易纯化；且起始物料对羟基苄胺的价格昂贵，不适用于商业化大生产。

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技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题：为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种操作简单，安全经济环保的盐酸伊托必利制备方法。

2、本发明的其一目的为伊托必利的制备方法，通过以下技术方案实现：以4-羟基苯甲醛和二甲氨基氯乙烷盐酸盐为起始物料制得的中间体i：4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯甲醛，与以藜芦酸为起始物料制得的中间体ii：3,4-二甲氧基苯甲酰胺，二者在有机酸与硅烷试剂作用下直接生成伊托必利。具体合成路线如下：

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4、进一步地，中间体i与ii在有机酸与硅烷试剂作用下，生成伊托必利。其中，反应溶剂可选取dcm、甲苯、乙腈、thf、二甲亚砜，优选甲苯或是乙腈；有机酸为三氟乙酸；硅烷试剂为三乙基硅烷、三异丙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷，优选三乙基硅烷或聚甲基氢硅氧烷，其中聚甲基氢硅氧烷即为加氢硅油，价格低廉，更利于商业化大生产。

5、进一步地，中间体i、中间体ii、硅烷试剂、有机酸之间的摩尔配比对反应转化率及产品质量影响较大，经实验摸索上述四种物质的摩尔配比范围在(1~3)：(1~3)：(2~5)：(2~4)之间，最佳摩尔配比为1.1：1：3：2.94。

6、进一步地，反应温度在20℃~110℃，优选在90℃~110℃。

7、为了能够进一步得到中间体i，通过4-羟基苯甲醛和二甲氨基氯乙烷盐酸盐在碱的作用下制得。其中所选的碱以无机碱碳酸钾最佳，研发过程中针对碳酸钾的目数进行摸索，大量数据显示采用200~300目碳酸钾与工业碳酸钾混合使用，更有利于提升反应转化率，提高产品质量及收率。

8、采用的溶剂可为醚类，如thf、mtbe、1,4-二氧六环，或是dmf，优选thf；加入催化量的ki，反应温度在20℃~80℃，优选40℃~60℃。

9、为了能够进一步得到中间体ii，通过以藜芦酸为起始物料制得：工艺中采用常规的氯代试剂如氯化亚砜，加入催化量的碱，制得酰氯化合物，之后不经处理，采用一锅法加入市售氨水制得目标产物。反应条件温和，操作简便易行。

10、本发明的另一目的是制备盐酸伊托必利，将本发明方法制得的伊托必利成盐制得目标产物盐酸伊托必利。伊托必利溶于6-10倍(v/w)乙醇中，升温至溶清，采用20~30%氯化氢乙醇溶液调节体系ph值至1.5~2.0之间，制得盐酸伊托必利粗品；再经醇类溶剂进行重结晶纯化，制得盐酸伊托必利产品。

11、本发明的有益效果是：

12、1. 本发明路线短，仅有四步合成反应，每一步皆可达到80~95%的高收率，成功避开了高压加氢的危险工艺，同时也大幅度降低了物料及生产成本。

13、2. 本发明在制备中间体i的醚化反应中，采用价格低廉的无机碱做缚酸剂，通过摸索碱的粒径对工艺的影响，成功提高了反应转化率，促使产品质量及收率明显上升。

14、3. 本发明有效降低了盐酸伊托必利的生产成本，并降低了生产风险，减轻了对环境的危害，是一种简单、便宜、绿色的新合成方法。

技术特征：

1.一种伊托必利的制备方法，其特征在于将中间体ii加入有机溶剂，搅拌过程中加入中间体i、有机酸与硅烷试剂进行反应，生成伊托必利

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为dcm、甲苯、乙腈、thf、二甲亚砜。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机酸为三氟乙酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的硅烷试剂可选取三乙基硅烷、三异丙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应温度在20℃~110℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：反应温度在90℃~110℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：中间体i、中间体ii、硅烷试剂、有机酸之间采用适当的摩尔配比中间体i：中间体ii：硅烷试剂：三氟乙酸=1~3：1~3：2~5：2~4。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：中间体i、中间体ii、硅烷试剂、有机酸之间采用适当的摩尔配比中间体i：中间体ii：硅烷试剂：三氟乙酸=1.1：1：3：2.94。

9.一种权利要求1所述的制备方法的应用，其特征在于：将伊托必利溶于6-10倍(v/w)乙醇中，30℃~45℃加入盐酸乙醇溶液，调节体系至酸性，制得盐酸伊托必利粗品，再经醇类溶剂进行重结晶纯化，制得盐酸伊托必利产品。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：盐酸乙醇溶液的质量份数为20~30%，调节体系至酸性ph值在1.5~2.0之间，精制所用的醇类溶剂为乙醇。

技术总结
本发明涉及一种盐酸伊托必利的合成新路线，为该原料药工业化大生产开辟了一条新路径。本发明的技术方案是：以4‑羟基苯甲醛和二甲氨基氯乙烷盐酸盐为起始物料，制得4‑[2‑(二甲胺基)乙氧基]苯甲醛，再以藜芦酸为起始物料制得3,4‑二甲氧基苯甲酰胺，二者只经一步反应直接生成伊托必利，进而成盐制得原料药盐酸伊托必利。本发明提供了一种路线简短、经济环保的盐酸伊托必利制备工艺。

技术研发人员：郝宪宵,张曾兵
受保护的技术使用者：迪嘉药业集团股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17