脂肪酸转位酶CD36在预测和治疗肝癌索拉非尼耐药中的应用

本发明属于生物医学领域，具体涉及脂肪酸转位酶cd36在预测和治疗肝癌索拉非尼耐药中的应用。

背景技术：

1、肝癌是临床上最常见，最具有侵袭性的肿瘤类型之一，死亡率排名全球第三，其发病率在世界各地呈上升趋势，其防控形势刻不容缓。但是由于肝癌的起病隐匿，早期不易诊断，出现症状时大部分患者已经进入晚期，失去手术机会，治疗选择十分有限。索拉非尼是临床上首个被fad获批的晚期肝癌一线全身治疗药物，属于靶向治疗药物，可显著延长患者的生存期。但是在治疗过程中大部分肝癌晚期病人因对其耐药性的出现严重影响了总体疗效，因此，探索索拉非尼耐药的潜在机制对逆转索拉非尼耐药性、改善患者预后具有重要意义。

2、索拉非尼(sorafenib)是一种多靶点多激酶抑制剂，大部分患者在使用六个月左右会发生获得性耐药，是肝癌晚期治疗的主要障碍。已有研究报道了索拉非尼耐药的几种机制。例如：肝癌细胞可以通过上调egfr及其配体引起下游通路ras/raf/mek/erk的持续活化，从而诱导耐药性的产生；细胞自噬也可以诱导细胞耐药性的产生，耐药细胞中自噬相关基因表达上调，进而提高自噬水平诱导细胞对索拉非尼的耐药性；抑制肝癌细胞上皮间质转化(emt)，阻断erk-egr-1-s1ug信号通路，抑制肝癌细胞emt及干性的表达，可以增加细胞对索拉非尼的敏感性。尽管如此，索拉非尼的耐药机制仍远未阐明。

3、脂肪酸转运酶(cd36)是关键的脂质代谢调控分子，是一个双跨膜表面糖蛋白，属于b类清道夫受体家族，广泛表达于各种组织细胞，促进长链脂肪酸的摄取和氧化，在脂质摄取、免疫识别、炎症、分子粘附和细胞凋亡中起关键作用，这些影响癌症的发生、发展和进展。并且研究发现，cd36也可介导肿瘤的耐药性。在阿糖胞苷耐药的急性髓系白血病细胞中，cd36表达上调并促进脂肪酸氧化和线粒体氧化磷酸化导致耐药性的产生。而cd36在肝癌细胞索拉非尼耐药中的作用尚未阐明。探究cd36在肝癌细胞索拉非尼耐药中的扮演的角色有助于寻找索拉非尼耐药性的预测指标和治疗靶点。

技术实现思路

1、本发明的目的在于对于脂肪酸转位酶cd36在肝癌细胞索拉非尼耐药中的作用进行分析，利用cd36在耐药细胞中高表达并促进细胞对索拉非尼的耐药性，针对现有技术的不足，提高肝癌细胞对索拉非尼的敏感性，并为索拉非尼耐药性的预测指标和治疗靶点。

2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

3、第一方面，本发明提供了脂肪酸转位酶cd36在预测和治疗肝癌索拉非尼耐药中的应用。

4、其中，优选的，所述的肝癌细胞为对索拉非尼有耐药性的肝癌细胞。

5、其中，优选的，所述的对索拉非尼有耐药性的肝癌细胞为人肝癌细胞系huh7。

6、第二方面本发明提供了cd36作为生物标志物的应用：

7、(1)用于预测索拉非尼的耐药性；

8、(2)制备用于提高对索拉非尼敏感性的药物。

9、其中，优选的，所述的cd36在索拉非尼耐药细胞中表达增高，可根据其预测耐药性。

10、其中，优选的，所述的cd36表达增高可促进肝癌细胞对索拉非尼的耐药性，降低cd36的表达可增高肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。

11、其中，优选的，所述的预测索拉非尼耐药性的判断原则为：如果cd36表达量降低，则索拉非尼耐药性降低；如果cd36表达量提高，则索拉非尼耐药性提高。

12、其中，优选的，所述的增高对索拉非尼的耐药性或敏感性表现为增高或降低肝癌细胞对索拉非尼的ic50。

13、本发明的有益效果是：

14、本发明对索拉非尼具有耐药性的细胞系进行研究，发现cd36在耐药细胞中表达增高，并且其表达水平与耐药性密切相关。本发明通过cd36过表达或敲低实验发现，cd36过表达可以促进肝癌细胞对索拉非尼抗性，减少索拉非尼引起的细胞死亡，而抑制cd36的表达水平后，可以促进肝癌细胞对索拉非尼敏感性，即cd36的表达量和耐药性呈正相关，突出了cd36在索拉非尼耐药性预测和治疗干预中的意义。总之，cd36是一种新的索拉非尼耐药的相关基因，可作为索拉非尼耐药性的预测指标和治疗靶点。本发明具有重要的应用价值。

技术特征：

1.脂肪酸转位酶cd36在预测和治疗肝癌索拉非尼耐药中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肝癌为对索拉非尼有耐药性的肝癌。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的肝癌为对索拉非尼有耐药性的人源性肝癌细胞huh7细胞。

4.cd36作为预测和治疗肝癌索拉非尼耐药生物标志物的应用为：

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于cd36在索拉非尼耐药细胞中表达增高，可根据其表达量预测耐药性。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于在肝癌细胞中，cd36表达增高可促进肝癌细胞对索拉非尼的耐药性，降低cd36的表达可增高肝癌细胞对索拉非尼的敏感性，可作为治疗靶点。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的增高对索拉非尼的耐药性或敏感性主要表现为增高或降低肝癌细胞对索拉非尼的ic50。

技术总结
本发明公开了脂肪酸转位酶CD36在预测和治疗肝癌索拉非尼耐药中的应用。本发明通过对索拉非尼耐药肝癌细胞的研究发现，CD36在耐药细胞中高表达，是一种新的索拉非尼耐药相关的基因。实验证明，抑制CD36的表达可重新激活索拉非尼耐药细胞对索拉非尼的敏感性，CD36的表达增高有助于索拉非尼耐药性的发展。因此CD36可作为索拉非尼耐药性的预测指标和治疗靶点。本发明具有重要的应用价值。

技术研发人员：杨萍,卢倩楠
受保护的技术使用者：重庆医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/24