一种AKT3抑制剂及其筛选方法、药物组合物、应用与流程

本发明属于生物医药，尤其涉及一种akt3抑制剂及其筛选方法、药物组合物、应用。

背景技术：

1、akt也被称为蛋白激酶b (pkb)，是agc家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，存在于三个同源的人类亚型(akt1, akt2, akt3)中。akt在影响细胞存活和增殖的信号转导和凋亡通路中起着至关重要的作用，其过表达在多种细胞类型中具有抗凋亡作用。此外，akt的关键负调控因子pten在许多癌症中发生突变或缺失，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤等。因此，抑制akt信号通路为治疗癌症提供了一种可行的策略。

2、akt3是全长479个氨基酸，分子量约55.8k的akt家族成员，常扩增在卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌中，在肿瘤的增殖和凋亡过程中起到关键作用。此外akt3被认为是肿瘤抵抗抗癌化疗的关键因素。由于akt3与同工酶的高序列同源性，并且该系列在临床前物种中口服暴露不良，其选择性小分子抑制剂的发展受到阻碍，多家知名药企对其开发均以失败告终，更无一款小分子药物被批准上市。因此，寻求靶向人源akt3抑制剂的小分子对研究抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。

技术实现思路

1、有鉴于此，本申请的目的在于提供一种akt3抑制剂及其筛选方法、药物组合物、应用。

2、基于上述目的，本申请第一方面提供了一种akt3抑制剂，所述akt3抑制剂包括如下式i所示的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂化物：

3、。

4、本申请第二方面提供了一种上述的akt3抑制剂的筛选方法，包括：

5、对akt3靶蛋白结构分别进行键级优化、质子化、限制性能量优化处理，以消除结构上的原子间冲突，使重原子的rmsd收敛于0.3 å，进行侧链位置优化；

6、对化合物库进行质子化，去盐，生成互变异构体，以及对小分子进行构象生成处理，经多次筛选以及小分子柔性对接，结合对骨架多样性和结合模式的分析，确定候选化合物；

7、基于akt1晶体结构中各个抑制剂的特定结合模式以及各个所述候选化合物的选择结合自由能，经活性测试，筛选出akt3抑制剂；所述特定结合模式为正构位点结合的小分子并没有完全占据所有空腔，且带有偏向性。

8、本申请第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的akt3抑制剂，和/或，药学上可接受的载体。

9、本申请第四方面提供了一种上述的akt3抑制剂或者上述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

10、进一步地，所述akt3抑制剂分别用于抑制snu-387细胞、mcf-7细胞的浓度均为6.25-200μm；

11、所述akt3抑制剂用于抑制ovcar8细胞的浓度为12.5-200μm。

12、进一步地，所述akt3抑制剂分别用于抑制mcf-7细胞、snu-387细胞、ovcar8细胞的浓度均为100-200μm。

13、本申请提供的akt3抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖，具有良好的抗肿瘤效果，研究价值高。

14、本申请提供的akt3抑制剂的筛选方法，通过分析akt1晶体结构里所有抑制剂的结合模式，发现其正构位点的结合的小分子并没有完全占据所有空腔，且带有一定的偏向性，并创新性地将此偏向性应用于akt3抑制剂的挑选，筛选效率以及精度更高。

技术特征：

1.一种akt3抑制剂，其特征在于，所述akt3抑制剂包括如下式i所示的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂化物：

2.一种如权利要求1所述的akt3抑制剂的筛选方法，其特征在于，包括：

3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1所述的akt3抑制剂，和/或，药学上可接受的载体。

4.一种如权利要求1所述的akt3抑制剂或者如权利要求3所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、子宫内膜癌、白血病。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述akt3抑制剂用于抑制肿瘤细胞增殖。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞包括snu-387、mcf-7、ovcar8。

8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述akt3抑制剂分别用于抑制snu-387细胞、mcf-7细胞的浓度均为6.25-200μm；

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述akt3抑制剂分别用于抑制mcf-7细胞、snu-387细胞、ovcar8细胞的浓度均为100-200μm。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述akt3抑制剂用于抑制ovcar8细胞的浓度为200μm。

技术总结
本申请适用于生物医药技术领域，提供了一种AKT3抑制剂及其筛选方法、药物组合物、应用，所述AKT3抑制剂包括如式I所示的化合物或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂化物：。本申请提供的AKT3抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖，具有良好的抗肿瘤效果，研究价值高。

技术研发人员：段震,贾耀男,丁辉勇
受保护的技术使用者：上海陶术生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/16