一种三并环类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及化合物，更具体地，涉及一种三并环类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、免疫检查点阻断(icb)是通过免疫系统识别和清除肿瘤细胞的创新疗法，以程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(pd-1/pd-l1)为代表的第一代免疫检查点抑制剂已逐渐成为肿瘤免疫(immuno-oncology，io)治疗的基石。在肿瘤免疫疗法领域进展最快的是pd-1/pd-l1抗体，其中o药(欧狄沃)和k药(可瑞达)在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗方面展现出很好的疗效。然而，临床研究发现，pd-l1抗体的总体反应率较低(orr<30％)。同时大分子抗体药物的缺点也非常明显，首先，对相关组织和肿瘤细胞穿透性差，代谢半衰期长，只能通过注射给药等，其次，抗体药物具有免疫原性，因此会导致严重的不良反应，如免疫因子风暴综合征和致死性心肌炎等，而且，抗体药物制造和分离纯化过程很复杂，导致其生产成本非常高昂(o药，患者年治疗费用自费14万；k药，患者年治疗费用自费14万)。与大分子抗体药物相比，小分子化合物在药效动力学方面具有很多优势，例如，小分子化合物具有较好的口服生物利用度，对相关组织和肿瘤细胞渗透率高，制造成本低，半衰期合理等，因此研发小分子pd-l1调节剂，有望实现口服给药，降低患者用药经济负担，同时弥补抗体的缺陷，具有非常好的临床应用前景和现实意义。目前已报道的小分子化合物大多都是通过阻断pd-1/pd-l1相互作用，产生抗癌疗效，但是已报道的pd-l1小分子抑制剂口服生物利用度不高，需要进一步提高生物利用度(文献：j med chem.2021，64(11):7390-7403.doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00010.)，从而实现口服给药。

2、pd l1蛋白是一种重要的免疫抑制分子，有助于肿瘤免疫逃逸和肿瘤进展，其过表达可以传递负性调节信号，导致t细胞衰竭，因此通过设计合成pd-l1降解剂以降低或下调pd l1蛋白质含量，理论上可以进一步提高抗癌疗效。因为pd-l1降解剂能够促使pd-l1蛋白降解，这意味着pd-l1降解剂能够更彻底地解除pd-l1对t细胞的抑制作用，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击能力，pd-l1降解剂可以更彻底的激活免疫系统。相比之下，pd-l1抑制剂主要通过阻止pd-l1与pd-1的结合来减轻抑制，而不一定能够消除pd-l1分子本身。进一步的，研究发现，pd-l1的过度表达与免疫逃逸有关，通过降低pd-l1蛋白质的含量，可以对抗这种上调的机制，有助于阻止肿瘤细胞逃避免疫监测。针对一些对传统治疗方法不敏感的肿瘤，pd-l1降解剂可提供一种新的治疗策略，通过增强免疫系统的攻击能力来改善治疗效果。另外，pd-l1降解剂具有更持久的治疗效果，因为它可以降解pd-l1分子，减少其在肿瘤细胞表面的表达，这有助于防止肿瘤细胞通过重新表达pd-l1来逃避免疫攻击，从而使治疗效果更加持久。目前国外科学家报道了溶酶体靶向嵌合体(lytacs)技术，可以有效降解pd-l1蛋白(文献：nature.2020，584(7820):291-297.doi:10.1038/s41586-020-2545-9.)，但是lytacs分子量过大，不能口服给药。进一步科学研究发现，联苯类pd-l1小分子抑制剂可使pd-l1蛋白二聚化，随后发生内吞，通过溶酶体降解pd-l1蛋白(文献：j med chem.2022，65(5):3879-3893.doi:10.1021/acs.jmedchem.1c01682.)，联苯类pd-l1小分子抑制剂结构的微小改变，可导致降解效率的巨大差异，这些信息提示，通过对联苯类pd-l1小分子抑制剂进行结构改造优化，有望获得可口服的，同时能有效降解pd l1的小分子降解剂，满足未满足的临床需求，造福广大肿瘤患者。

3、关于联苯类pd-l1小分子抑制剂的化学合成，专利(cn115417870a)报道了一条合成路线如下：

4、

5、申请人在重复该合成路线时，中间体j5的合成按照专利报道方法合成(如下所示，参考j med chem.2021 64(11),7390 7403中化合物23a的合成)，收率不高，同时该路线使用到四氢铝锂、dmp等危险氧化还原试剂，后处理复杂，产生较多废液，不利于环保和工业化生产要求。

6、

7、参照专利合成方法，申请人发现第二步j3到j4采用tfa脱除保护基,容易生成副产物bp1同时中间体j4在酸性环境条件下，末端氨基容易成盐，氨基亲核性降低，导致第3步j5到j6还原胺化反应困难，目标产物j6收率不高，容易生成副产物bp2因此，除了需要发现全新的pd-l1降解剂外，仍需设计一条全新的三并环类pd-l1小分子抑制剂，以弥补现有技术的不足。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一，提出一种三并环类化合物及其制备方法和应用。

2、本发明提供的三并环类化合物，具有如下式(ⅰ)所示分子结构，能有效降低pd-l1蛋白，同时具有很高的口服生物利用度，有很好的临床应用前景。

3、本发明的第一方面提供一种三并环类化合物。

4、一种三并环类化合物，其特征在于，具有如下式(ⅰ)所示分子结构：

5、

6、其中，a选自

7、优选地，所述三并环类化合物具有如下式1-6所示任意一种结构式：

8、

9、

10、本发明的第二方面提供一种三并环类化合物的制备方法。

11、一种三并环类化合物的制备方法，包括如下步骤：

12、

13、其中，a选自

14、(1)先利用t1与t2发生suzuki偶联反应生成中间体t3；

15、(2)中间体t3和t4发生miyaura偶联反应生成中间体t5：

16、(3)中间体t5和t6发生suzuki偶联反应生成中间体t7；

17、(4)中间体t7与t8发生鲍奇还原反应生成中间体t9；

18、(5)中间体t9进一步和t10发生fmoc保护反应生成中间体t11；

19、(6)中间体t11在4m hcl的作用下脱掉boc保护基生成中间体t12；

20、(7)中间体t12和t13发生缩合反应生成中间体t14；

21、(8)中间体t14在20％哌啶的作用下脱掉fmoc保护基生成目标产物1-6。

22、优选地，步骤(1)中，所述suzuki偶联反应的温度为50-80℃，时间为1-10小时。

23、优选地，步骤(2)中，所述miyaura偶联反应反应的温度为70-90℃，时间为1-10小时。

24、优选地，步骤(3)中，所述suzuki偶联反应的温度为80-100℃，时间为1-10小时。

25、优选地，步骤(4)中，所述鲍奇还原反应采用还原试剂，所述还原试剂包括氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化钠中的至少一种。

26、优选地，步骤(5)中，上fmoc保护基，反应条件需要加有机碱，所述有机碱包括三乙胺、dipea中的至少一种。

27、优选地，步骤(6)中，脱除boc保护基，反应需要在酸性条件下进行，所述酸性条件保护4m hcl/乙酸乙酯、tfa、4m hcl/二氧六环中的至少一种。

28、优选地，步骤(7)中，所述缩合反应采用缩合剂，所述缩合剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、n,n”-羰基二咪唑中的至少一种。

29、优选地，步骤(7)中，所述缩合反应的温度为20-30℃，时间为0.5-3小时。

30、优选地，步骤(8)中，脱除fmoc保护基，反应溶剂为dmf，时间为0.5-3小时。

31、本发明的第三方面提供一种三并类化合物的应用。

32、一种三并环类化合物在制备治疗癌症药物中的应用。

33、一种三并环类化合物在制备治疗与pd-1/pd-l1相关的疾病药物中的应用。

34、优选地，所述药物还包括药学上可接受的盐、载体和辅料。

35、相对于现有技术，本发明的有益效果如下：

36、本发明提供的一种三并环类化合物，具有式(ⅰ)所示分子结构，能显著降解pd-l1蛋白，同时具有很高的口服生物利用度，是一种可口服给药的pd-l1降解剂，效果显著。同时上述三并环类化合物的合成路线避免了四氢铝锂、dmp等危险氧化还原试剂，同时避免了现有技术路线目标产物收率不高，容易产生副产物的步骤，原子利用率高，三废产生较少，利于环保和工业化生产要求。