一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法

本发明属于mcm2-7和mcmbp降解剂，尤其涉及一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法。

背景技术：

1、食管癌是一种侵袭性的恶性肿瘤，其发病率位于全球恶性肿瘤第九位，死亡率位于第六位。从流行病学和生物学上区分，食管癌主要分成两种亚型：来源于食管上段和中段上皮细胞的食管鳞癌（esophageal squamous carcinoma，escc）和来源于食管下段腺细胞的食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，eac)。escc占全球食管癌病例的90％，在东部、东非和南美洲非常普遍。eac在发达国家比在发展中国家更常见。食管癌治疗基于多学科综合治疗，放疗或放化疗的新辅助疗法补充手术治疗作为局部进展期食管癌的标准化治疗手段，而晚期或转移性食管癌患者接受姑息性化疗。然而，食管癌对放疗和化疗都不敏感，近年来内窥镜手术开展使得食管癌预后逐渐好转，但整体预后仍然不佳，西方人群中的5年生存率为12-20％, 并且全世界每年超过40万食管癌患者死亡。此外，由于食管癌发生发展基础研究缺乏，目前还没有针对食管癌的靶向治疗。因此，深入研究食管癌发展机制，了解食管癌的发展进程及发现新的潜在治疗靶点对食管癌治疗非常重要。

2、微型染色体维持(mcm)复合物是一种 dna解旋酶，在dna复制中发挥重要作用。mcm复合物(mcm2-7和mcmbp) 组装成双六聚环结构。mcm复合物通过解开dna双链并促进复制叉进展来调节dna复制和基因组稳定性。mcm蛋白已被用作临床病理诊断和预后中细胞快速增殖的生物标志物以及多种癌症类型的肿瘤进展标志物。例如，高水平的 mcm2-7和mcmbp与食管癌的较差生存率相关有密切的关系，mcm2-7和mcmbp的高表达与抑癌基因沉默具有密切联系，诱导恶性肿瘤的发生发展、转移以及侵袭。因此开发mcm2-7和mcmbp的降解剂，可以在体内外显著的降低mcm2-7和mcmbp的表达，对食管的靶向治疗具有显著的意义。

技术实现思路

1、本发明提供了一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法，在体内外显著的降低mcm2-7和mcmbp的表达，实现食管的靶向治疗。

2、本发明通过下述技术方案实现：一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物，结构通式如式（i）所示：

3、；

4、式（i）所示的化合物为以下结构的一种：

5、

6、

7、

8、

9、

10、

11、一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物的制备方法，工艺路线如路线a所示：

12、

13、

14、

15、

16、路线a

17、工艺路线a中反应外加剂及反应条件如下：

18、a：异丙醇（isopropanol），回流（reflux），3-6h；

19、b：lioh，ch3oh，h2o，50-60°，4-10h；

20、c：n,n-二甲基甲酰胺（dmf），不同碳链长度的溴代甲酯（ethyl or methylbromoalkanoate），k2co3，40℃；

21、d：dmf，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（hatu），n,n-二异丙基乙胺（diea），40℃；dmf，1-羟基苯并三唑（hobt）, 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（edci），40℃。

22、更优选地，步骤如下：

23、1）取原料1与原料2溶解于异丙醇，回流；反应时间为3-6h，旋干后，萃取用dcm富集有机相，过柱子获得中间体3；

24、2）中间体3溶解于甲醇，在氢氧化锂饱和溶液作用下，50-60°反应4-10h，旋干溶剂，加水，先调节ph>12，dcm萃掉杂质，然后调节ph<2, 用dcm来富集有机相，旋干获得中间4；

25、3）中间体4与不同碳链长度的溴代甲酯，加入2当量的碳酸钾，dmf做溶剂，40℃，放置10-12h，旋干溶剂，萃取后过柱子后处理后得到中间体5；

26、4）中间体5溶解于甲醇，在氢氧化锂饱和溶液作用下，50-60°反应4-10h 旋干溶剂，加水，先调节ph>14，dcm萃掉杂质，然后调节ph<1, 用dcm来富集有机相，旋干获得中间6；

27、5）中间体6溶解于dmf，在hatu (1.5当量)和diea(1.5当量)，加入vhl配体1.2当量或是1.2当量的生物素，40℃反应10-12h，过柱子获得终产物；或是中间体6溶解于dmf，在hobt(1.4当量)和edci(1.3当量)，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮1.2当量，40℃反应10-12h，过柱子获得终产物。

技术特征：

1.一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物，其特征在于，结构通式如式（i）所示：

2.根据权利要求1所述一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物的制备方法，其特征在于，工艺路线如路线a所示：

3.根据权利要求2所述一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

技术总结
本发明公开了一类喹唑啉‑吡咯烷类衍生物及其制备方法，属于MCM2‑7和MCMBP降解剂技术领域，步骤如下：取原料1与原料2溶解于异丙醇，回流；反应旋干后，过柱子获得中间体3；中间体3溶解于甲醇，先调节pH>12，DCM萃掉杂质，然后调节pH<2,用DCM来富集有机相，旋干获得中间4；中间体4与不同碳链长度的溴代甲酯，加入2当量的碳酸钾，DMF做溶剂，40℃，放置10‑12h，旋干溶剂，萃取后过柱子后处理后得到中间体5；中间体5溶解于甲醇，旋干溶剂，加水，先调节pH>14，DCM萃掉杂质，然后调节pH<1,旋干获得中间6；中间体6溶解于DMF，在HATU和DIEA，加入VHL配体或是生物素，40℃反应放置10‑12h，过柱子获得终产物。本发明化合物在体内外显著的降低MCM2‑7和MCMBP的表达，实现食管的靶向治疗。

技术研发人员：张含露,左泽平,杨林,艾炜
受保护的技术使用者：四川大学华西医院
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29