一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法，属医药技术领域。
[0002]
【背景技术】
[0003]阿利吉仑是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的肾素抑制剂，他的化学式是C30H63N3O6,化学名称是(25，45，55，75)-5-氨基4_ (2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)_4_羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，CAS No:173334-57-1，分子量551.75。化学结构式a所示:
临床上，阿利吉仑以半富马酸盐(结构式如b所示)的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药，可直接抑制肾素分泌，从而阻止血管紧张素原向Ang I的转化，并抑制RAAS的负反馈作用。临床研究:服药后患者血液肾素活性降低约50%?80%，且无剂量依赖性；临床单独使用2周后，85%?90%的患者血压有明显下降。阿利吉仑可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平，因此突然中断给药不会弓I起血压的快速反弹。
[0004]
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法，或者也可以说是提供一种高纯度阿利吉仑半富马酸盐的纯化方法。
[0006]为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案:首先将阿利吉仑与富马酸在乙酸乙酯的溶剂环境中充分反应，反应结束后，向反应体系中加入活性炭，过滤，收集滤液，浓缩得到油状物，将油状物溶解在乙腈，静置，析晶；至不再有晶体析出时，过滤，收集晶体，并用异丙醇打浆洗涤晶体，得到高纯度的阿利吉仑半富马酸盐。
[0007]进一步地，前述阿利吉仑半富马酸盐的精制方法，包括以下步骤:
第一步，将阿利吉仑溶解在乙酸乙酯中，将反应体系升温至3(T50°C，加入富马酸，充分反应。
[0008]第二步，反应结束后，加入反应体系中加入活性炭，过滤，滤液浓缩至不再有水分蒸出，得到浅黄色油状物。
[0009]第三步，将上述油状物溶解在乙腈，并静置，析晶，至不再有晶体析出时，结束析晶。
[0010]第四步，将第三步得到的混合物过滤，滤出晶体，并用异丙醇打浆洗涤晶体；将晶体干燥，得到白色固体粉末。
[0011]在前述反应中，优选为阿利吉仑的游离碱形式，将阿利吉仑游离碱与富马酸在乙酸乙酯的溶剂环境中充分反应，反应结束后，向反应体系中加入活性炭，过滤，收集滤液，浓缩得到油状物，将油状物溶解在乙腈，静置，析晶；至不再有晶体析出时，过滤，收集晶体，并用异丙醇打浆洗涤晶体，得到高纯度的阿利吉仑半富马酸盐。
[0012]上述过程可以进一步地，细化描述为包括以下步骤:
第一步，将阿利吉仑游离碱溶解在乙酸乙酯中，将反应体系升温至30?50°C，加入富马酸，充分反应。
[0013]第二步，反应结束后，加入反应体系中加入活性炭，过滤，滤液浓缩至不再有水分蒸出，得到浅黄色油状物。
[0014]第三步，将上述油状物溶解在乙腈，并静置，析晶，至不再有晶体析出时，结束析晶。
[0015]第四步，将第三步得到的混合物过滤，滤出晶体，并用异丙醇打浆洗涤晶体；将晶体干燥，得到白色固体粉末。
[0016]优选地，上述制备方法中，乙酸乙酯的用量与阿利吉仑(或者阿利吉仑游离碱)的用量比例是5?12:1 (v/w);其中v/w表示对应的体积与重量比,优选10:1。
[0017]优选地，上述制备方法中，活性炭的用量与阿利吉仑(或者阿利吉仑游离碱)的用量比例是0.2?1.0:1 (w/w);其中(w/w)表示对应的重量与重量比,优选0.5:1。
[0018]优选地，上述制备方法中，异丙醇的用量与阿利吉仑(或者阿利吉仑游离碱)的用量比例是10?15:1 (v/w);其中v/w表示对应的体积与重量比,优选12:1。
[0019]优选地，上述制备方法中，富马酸的用量与阿利吉仑(或者阿利吉仑游离碱)的用量比例是0.45?0.49:1 (m/m);其中m/m表示对应的摩尔与摩尔比,优选0.49:1。
[0020]与现有的技术，譬如专利文献CN200510108857.6中公开的将阿利吉仑与富马酸在Cl?C3醇里发生成盐反应，然后浓缩掉乙醇，在乙腈中重结晶的技术相比，本申请公开的技术方案是通过在乙酸乙酯环境中发生成盐反应，并进一步在反应结束后采用活性炭除杂方式，滤液浓缩后，以乙腈作为溶剂结晶，无需要加入晶种。收集结晶后，只需用异丙醇打浆洗涤一次，即可得到高纯度的阿利吉仑半富马酸盐，更适合于工业化的生产需要。
[0021]
【具体实施方式】
[0022]下面结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
[0023]以下实施例中采用的打浆洗涤的方式，是指将成块的固体物搅拌破碎并利用洗涤剂进行洗涤的一种方式。
[0024]实施例1:
在干净的100ml单口瓶中，加入50g阿利吉仑游离碱，加入400ml的乙酸乙酯溶解，力口入4.7g富马酸，40°C反应I小时后，加入20g活性炭继续搅拌30分钟，过滤。滤液浓缩至干得到浅黄色油状物，将油状物溶解800ml的乙腈中，10?20°C结晶16小时，收集晶体，用500ml异丙醇打浆洗涤2小时，离心收集固体，固体干燥后得到白色固体粉末状固体27g，HPLC 纯度为 99.7%。
[0025]实施例2:
在干净的100L反应釜中，加入5kg阿利吉仑游离碱，加入50L的乙酸乙酯溶解，加入0.5kg富马酸，40°C反应I小时后,加入2kg活性炭继续搅拌30分钟,过滤。滤液浓缩至干得到浅黄色油状物，将油状物溶解80L的乙腈中，10?20°C结晶24小时，收集晶体，用50L异丙醇打浆洗涤2小时，离心收集固体，固体干燥后得到白色固体粉末状固体2.9kg，HPLC纯度为99.8%。
[0026]实施例3:
在干净的100反应釜中，加入5Kg阿利吉仑游离碱，加入50L的乙酸乙酯溶解，加入
0.52kg富马酸，40°C反应I小时后，加入2.5kg活性炭继续搅拌30分钟，过滤。滤液浓缩至干得到浅黄色油状物，将油状物溶解80L的乙腈中，10?20°C结晶24小时，收集晶体，用60L异丙醇打浆洗涤2小时，离心收集固体，固体干燥后得到白色固体粉末状固体2.8Kg，HPLC 纯度为 99.7%。
【主权项】
1.一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法，其特征是所述方法为:首先将阿利吉仑与富马酸在乙酸乙酯的溶剂环境中充分反应，反应结束后，向反应体系中加入活性炭，过滤，收集滤液，浓缩得到油状物，将油状物溶解在乙腈，静置，析晶；至不再有晶体析出时，过滤，收集晶体，并用异丙醇打浆洗涤晶体，得到高纯度的阿利吉仑半富马酸盐。
2.如权利要求1所述的一种高纯度阿利吉仑半富马酸盐的精制方法，其特征在于:优选为阿利吉仑的游离碱形式。
3.如权利要求1或2所述的一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法，其特征在于:乙酸乙酯的用量与阿利吉仑的用量比例是5?12:1 (v/w);其中v/w表示对应的体积与重量比，优选10:lo
4.如权利要求1或2所述的一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法，其特征在于:活性炭的用量与阿利吉仑的用量比例是0.2?1.0:1 (w/w);其中(w/w)表示对应的重量与重量比，优选0.5:1。
5.如权利要求1或2所述的一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法，其特征在于:异丙醇的用量与阿利吉仑的用量比例是10?15:1 (v/w);其中v/w表示对应的体积与重量比，优选12:1。
6.如权利要求1或2所述的一种度阿利吉仑半富马酸盐的精制方法，其特征在于:富马酸的用量与阿利吉仑的用量比例是0.45?0.49:1 (m/m);其中m/m表示对应的摩尔比，优选 0.49:1。
【专利摘要】本发明涉及医药领域，具体涉及一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法，该方法通过将阿利吉仑（或者阿利吉仑游离碱）溶解在乙酸乙酯中与富马酸成盐，无需在后续析晶过程中加入晶种即可得到高纯的阿利吉仑半富马酸盐，本发明得打的阿利吉仑半富马酸盐纯度在99.7%以上。
【IPC分类】C07C57-15, C07C51-41, C07C51-43, C07C231-12, C07C237-20, C07C231-24
【公开号】CN104592054
【申请号】CN201310527774
【发明人】乔德水, 李响, 陈 胜, 许光, 高雪芹
【申请人】徐州万邦金桥制药有限公司, 上海复星医药（集团）股份有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年10月31日