一种爱曲伯帕的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种有机合成方法，具体的说是涉及一种爱曲伯帕的合成方法。
【背景技术】
[0002] 英国葛兰素史克公司开发的爱曲伯帕（eltrombopag olamine,商品名为 Promacta)中文化学名称；3c- {(2Z) -2-[1- (3,4- 二甲苯基）-3-甲基-5-氧代-1, 5- _. 氨-4H-化哇-4-亚基]脱基}-2c-羟基-3-联苯基甲酸-2-氨基己醇盐（1 ;2);分子式：
[0003] C2甜22M04 ;相对分子质量；564. 65 ;CAS 登记号；496775-61-2。于 2008 年 11 月 获得抑A批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除 术后慢性特发性血小板减少性紫薇（IT巧患者。2012年11月19日批准小分子血小板生成 素受体激动剂eltrombopag (商品名：Promacta)用于慢性丙型肝炎患者的血小板减少症治 疗。在美国W外的其它地方药名为Revolade。
[0004]目前，有文献报道的爱曲伯帕的合成主要有W下几种方法：
[0005] 史密丝克莱恩比彻姆公司在2001年在中国申请的CN01813340专利中报道了两条 关于爱曲伯帕的合成路线法见下式：
[0006]
【主权项】
1. 一种爱曲伯帕的制备方法，包括下列步骤： (a) 在有机溶剂中，利用溴代试剂将邻硝基苯酚选择性合成2-溴-6-硝基苯酚； (b) 在碱的存在下，用钯金属或其金属盐作催化剂，使2-溴-6-硝基苯酚与3-羧基苯 硼酸进行suzuki偶联反应，得到3'-硝基-2'-羟基联苯-3-羧酸； (c) 在有机溶剂中，供氢体作为氢源，金属钯作催化剂，使3'-硝基-2'-羟基联 苯-3-羧酸进行硝基还原得到3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸。 (d) 上述3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸在低温下与亚硝酸钠反应发生重氮化反 应，再在有机弱碱下与中间体2-(3, 4-二甲基苯基）-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮 发生偶合反应得到爱曲伯帕游离酸。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（d)之前还包括步骤（e): (e) 在有机溶剂中，在有机碱的情况下，3, 4-二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯发生脱 水环合得到中间体2-(3, 4-二甲基苯基）-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮。
3. 根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤（a)使用溴代试剂，所述溴代试剂 为N-溴代琥珀酰亚胺、单质溴或是两者的混合物。所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲 烷、四氢呋喃、或丙酮等有机溶剂，或它们中的任意混合物。邻硝基苯酚与溴代试剂及叔丁 胺的摩尔比范围为1:0. 5-2:0. 5-2,优选1:1. 2:1. 3。
4. 根据权利要求3中所述的方法，其特征在于，步骤（b)具体为：所述的有机溶剂选自 无水甲醇、无水乙醇、或异丙醇等醇类有机溶剂，或是四氢呋喃、1，4-二氧六环等水溶性有 机溶剂，或是与水的混合物。所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，优选碳酸钠。金 属钯催化剂优选 10%Pd/C、PdCl2 (pph3)2、Pd(pph3)4、Pd(OAc)2，优选 10%Pd/C。
5. 根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，步骤（c)所述的供氢体可以选用甲酸 铵、醋酸铵、80%水合肼或任意两种或两种以上的混合物，优选甲酸铵。反应溶剂可以是无水 甲醇，无水乙醇，异丙醇或其任意两种或是两种以上的混合物。金属催化剂优选10%Pd/C。
6. 根据权利要求5中所述的方法，其特征在于，步骤（d)所述的碱为弱碱，可以是碱金 属的碳酸盐或是碳酸氢盐或是有机弱碱，例如所述碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三 乙胺、吡啶或是任意两种或是两种以上的混合物，优选为碳酸钠。3'-氨基-2'-羟基联 苯-3-羧酸与亚硝酸钠的摩尔比范围为1:0. 8-1 :2. 4,优选1:1-1:1. 2。
7. 根据权利要求6中所述的方法，其特征在于，步骤（e)所述的碱为碱金属氧化物，可 以是甲醇钠或是乙醇钠或是其他碱，优选乙醇钠。所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇或是两者 的混合物。
【专利摘要】本发明公开了一种爱曲伯帕的制备方法，包括:（a）邻硝基苯酚与N-溴代琥珀酰亚胺经溴代得到2-溴-6-硝基苯酚；（b）在10%Pd/C催化下，2-溴-6-硝基苯酚与3-羧基苯硼酸发生suzuki偶联得到3′-硝基-2′-羟基联苯-3-羧酸。（c）以甲酸铵作为供氢体，在10%Pd/C催化下得到3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸。（d）3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸在低温下先重氮化反应，再与中间体2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮发生偶合反应得到艾曲波帕。（e）3,4-二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯发生脱水环合得到中间体2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮。本发明方法反应路线简单、原料便宜易得、反应条件温和易控制、且生产成本低适合工业化生产。
【IPC分类】C07D231-46
【公开号】CN104725318
【申请号】CN201310712258
【发明人】温光辉, 宛六一, 王磊
【申请人】北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年12月20日