一种2-噻吩乙酸的清洁生产工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学合成领域，具体设及一种2-唾吩己酸的清洁生产工艺。
【背景技术】
[0002] 2-唾吩己酸是目前用量最大的唾吩系列衍生物，被广泛应用于医药、农药、染料、 高分子助剂等。在医药领域，唾吩己酸是合成头抱唾吩钢、头抱唾晚、头抱西了等抗生素的 重要中间体。近年来，国外又用2-唾吩己酸研制出许多新的头抱菌素抗生素，如头抱S挫、 头抱巧特罗和快烟腺等。抗生素作为治疗细菌感染性疾病的主要药物，是目前世界上应用 最广、发展最快、品种最多的一类药物，具有较刚性的需求。因而，2-唾吩己酸市场前景广 阔。
[0003] 目前，制备2-唾吩己酸有两条成熟的工艺路线。其一是W唾吩为原料，经氯甲基 化后，再与氯化钢反应、水解得到产品。该工艺成本低，是国内普遍采用的方法。但该工艺 有两个致命的缺点；第一，中间体氯甲基唾吩非常不稳定，不易采用大规模装置分离提纯得 到，反应处理不当易产生爆炸危险；第二，反应过程需使用剧毒物质氯化钢；对此，任小亮 等人提出在有机溶液中反应，提高氯甲基唾吩的稳定性，采用=甲基氯硅烷替代氯化钢降 低原料毒性（CN201410266507);但S甲基氯硅烷也属于剧毒物质，对环境、人体危害很大。
[0004] 另一条制备2-唾吩己酸的成熟工艺是采用唾吩为原料，经己酸酢己酷化制备 2-己酷唾吩，然后与胺类物质反应，经Willgero化重排制备得到酷胺，再水解、酸化得到产 品（JACS，1946, 68(10) ;2025 - 2029)。此工艺不使用剧毒物质，环保性好，是国外主要采用 的工艺。但此工艺条件比较苛刻，如2-己酷唾吩与氨水反应制备酷胺时需要1~1. 4Mpa 的高压和125~140°C的高温。而且，此反应收率较低。
[0005] 除上述两种方法W外，2-唾吩己酸还可通过唾吩与己醒酸反应制备 (CN200510047449)，或由2-己酷唾吩经四己酸铅氧化重排，再水解制得（合成化学，2004， (4) ;394-396)，此两方法所用原料己醒酸、四己酸铅不易制备。此外，孙彬采用琼斯试剂氧 化2-唾吩己醇制备2-唾吩己酸，反应条件温和，过程简单（CN201210492466)，但琼斯试剂 中的重金属易污染环境，而且，反应的收率也不高（55%~65% )。
[0006] 采用氧化方法将2-唾吩己醇氧化是一种简便、快捷的制备2-唾吩己酸的方法，但 通过前期的实验发现，直接采用高铺酸钟、次氯酸钢等强氧化剂氧化2-唾吩己醇时，2-唾 吩己醇发生氧化降解生成了 2-唾吩甲酸，2-唾吩己酸的生成量很小。当采用上述的琼斯试 剂氧化2-唾吩己醇时，也有大量2-唾吩甲酸生成。由此可见，采用强氧化剂氧化时，易导 致2-唾吩己醇的降解，不能大量得到产品。当采用较弱的氧化剂如双氧水、氧气氧化2-唾 吩己醇时，由于氧化剂氧化性较弱，也得不到目标产品。因此，需要寻找一种具有中等氧化 活性且反应条件温和的氧化体系来氧化2-唾吩己醇。
[0007] TEMPO是最近被广泛研究的一种新的催化剂，它可调节化CIO等的氧化，提高反应 选择性，且反应条件温和。目前，该氧化方法已被成功用于许多醇类化合物的氧化研究，如 氧化淀粉制备駿甲基淀粉，但未见应用于2-唾吩己酸的制备中。
【发明内容】
[000引针对现有技术存在的诸多不足之处，本发明提供了一种反应条件温和、环保的 2-唾吩己酸的制备方法，W 2, 2, 6, 6-四甲基嗽晚氮氧化物（TEMPO)或其衍生物为催化剂， 2-唾吩己醇被次氯酸钢、亚氯酸钢等氧化剂氧化制备2-唾吩己酸；该工艺具有反应条件温 和，反应选择性高（95% )、转化率高（100% )、收率高（85% )等特点，且易于工业化操作。
[0009] 本发明的具体技术方案是：
[0010] 一种2-唾吩己酸的清洁生产工艺，具体制备步骤如下：
[0011] (1)在反应器中分别加入2-唾吩己醇、催化剂、己膳、磯酸盐缓冲液，揽拌均匀，反 应器保温至0~50°C，更优选采用20~40°C ;
[001引 似然后向反应器中缓慢滴加氧化剂水溶液，1. 5~2.化滴加完毕，继续反应3~ 化后，加入亚硫酸钢溶液，直至反应器中氧化剂被中和完全；
[0013] (3)加入化0H溶液调节反应液至抑=7~8,采用己酸己醋萃取出催化剂及未反 应完全的原料，再采用肥1溶液调节反应液抑至1~2,采用己酸己醋萃取得到2-唾吩己 酸粗品；
[0014] (4)将粗品用石油離重结晶即可得到2-唾吩己酸纯品；
[0015] 所述2-唾吩己酸制备方法中采用的催化剂为TEMPO、4-哲基TEMPO、4-氨基 TEMP0、4-己酷氨基TEMPO中的一种或其混合物，其结构式分别如下：
[0016]
【主权项】
1. 一种2-噻吩乙酸的清洁生产工艺，具体制备步骤如下： (1) 在反应器中分别加入2-噻吩乙醇、催化剂、乙腈、磷酸盐缓冲液，搅拌均匀，反应器 保温至O~50°C; (2) 然后向反应器中缓慢滴加氧化剂水溶液，1. 5~2. 5h滴加完毕，继续反应3~5h 后，加入亚硫酸钠溶液，直至反应器中氧化剂被中和完全； (3) 加入NaOH溶液调节反应液至pH= 7~8,采用乙酸乙酯萃取出催化剂及未反应完 全的原料，再采用HCl溶液调节反应液pH至1~2,采用乙酸乙酯萃取得到2-噻吩乙酸粗 品； (4) 将粗品用石油醚重结晶即可得到2-噻吩乙酸纯品； 所述催化剂为TEMP0、4-羟基TEMP0、4-氨基TEMP0、4-乙酰氨基TEMPO中的一种或其 混合物； 上述催化剂的用量为2-噻吩乙醇质量的2%~8% ; 所述氧化反应的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、过氧乙酸、过硫酸氢钾、高铁酸钾中 的一种或其中两种的混合物，氧化剂水溶液的质量浓度为15%~20% ; 所述氧化剂与2-噻吩乙醇的摩尔比为2:1~2. 5:1 ; 2-噻吩乙醇和磷酸盐缓冲液的用量比为lg/10mL~lg/20mL; 所述磷酸盐缓冲液的pH范围为5. 5~8. 5 ;磷酸盐缓冲液和乙腈的体积比为1:1~ 1:3〇
2. 根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的清洁生产工艺，其特征在于：所述的磷酸盐选 自磷酸二氢钠或磷酸氢二钠或磷酸氢二钾或磷酸氢二钾。
3. 根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的清洁生产工艺，其特征在于：步骤（3)中经乙 酸乙酯萃取回收的催化剂、乙腈和2-噻吩乙醇循环利用。
4. 根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的清洁生产工艺，其特征在于：步骤（1)中保温 温度为20~40 °C。
【专利摘要】本发明涉及化学有机合成领域，具体提供了一种反应条件温和、环保的2-噻吩乙酸的制备方法，以2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)或其衍生物为催化剂，2-噻吩乙醇被次氯酸钠、亚氯酸钠等氧化剂氧化制备2-噻吩乙酸；该工艺具有反应条件温和，反应选择性高(95%)、转化率高(100%)、收率高(85%)等特点，且易于工业化操作。
【IPC分类】C07D333-24
【公开号】CN104725345
【申请号】CN201510098921
【发明人】易先君, 张建林, 刘文瑞, 姚刚, 马韵升
【申请人】黄河三角洲京博化工研究院有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月6日