3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮的同位素体及其制备方法
【专利说明】3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）脈 啶-2, 6-二酮的同位素体及其制备方法 I.发明领域
[0001] 本文提供3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2, 6-二酮的同 位素体（isotopologues)，包含该同位素体的组合物，该同位素体的制备方法，及其用于治 疗或预防包括，但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的疾病和病症的方法。 N.【背景技术】
[0002] 癌症的主要特征在于源自特定正常组织的异常细胞的数量增加，这些异常细胞侵 入邻近组织，或恶性细胞经淋巴或血液蔓延至局部淋巴结和远端部位（转移）。临床资料 和分子生物研宄表明癌症是一种多步骤过程，其从在一定条件下可能进展为瘤形成的微 小肿瘤前变化开始。肿瘤损伤可以无性系地演变，且特别地在其中肿瘤细胞逃脱宿主免疫 监视的条件下发展为侵入、生长、转移和异质性的能力增加。Roitt,I.，Brostoff,J.，and Kale,D.，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby,St.Louis,Mo.，1993) ?
[0003] 医学文献中详细描述了众多种类的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺 癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着整体人群的老龄化，新型癌症的产生，以及易感人群（例如， 感染AIDS的人或是过度暴露在阳光中的人）的增长，癌症的发病率持续攀升。然而，癌症 治疗的选择是有限的。例如，就血癌（例如，多发性骨髓瘤）而言，可用的治疗选择较少，特 别是当常规化疗失败并且骨髓移植不可选择时。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者 的新方法和组合物。
[0004] 许多类型的癌症均与新血管的形成（一种称为血管生成的过程）有关。已经阐明 了几种涉及肿瘤诱导血管生成的机制。这些机制中最直接的机制是由肿瘤细胞分泌具有 血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性纤维原细胞生长因子（a， b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子（VEGF)以及TNF-a。作为另外一种选择，肿瘤细胞 可以通过蛋白酶生成以及储存某些细胞因子（例如，b-FGF)的细胞外基质的后续分解释放 血管生成肽。血管生成还可通过炎性细胞（特别是巨噬细胞）的募集及其后续释放血管生 成细胞因子（例如，TNFa，b-FGF)而被间接诱导。
[0005] 多种其他疾病和病症还与不希望的血管生成有关或以不希望的血管生成为特征。 例如，增加或不受调控的血管生成与多种疾病和医学病症有关，其包括（但不限于）眼部 新血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病、潮红（角的新生血管形成）、病毒性 疾病、遗传性疾病、炎症疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病。这些疾病和病症的实例包括 (但不限于）：糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病变；角膜移植排斥；新生血管性青光眼； 晶状体后纤维组织形成；关节炎；和增殖性玻璃体视网膜病变。
[0006] 因此，可以控制血管生成或抑制某些细胞因子（包括TNF-a)产生的化合物可用 于治疗和预防多种疾病和病症。
[0007]目前的癌症疗法可以包括外科手术、化疗、激素疗法和/或放射治疗以根 除患者中的瘤细胞（参见例如，Stockdale, 1998,Medicine,vol. 3,Rubensteinand Federman，eds.，Chapter12,SectionIV)。最近，癌症疗法也可以包括生物学疗法或免疫 疗法。所有这些方法都对患者造成显著不利。例如，外科手术可能由于患者的健康状况而 有禁忌或者可能是患者不可接受的。另外，外科手术可能不会完全除去肿瘤组织。放射疗 法仅仅当肿瘤组织显示出比正常组织更高放射敏感性时才有效。放射疗法也可常常引起严 重的副作用。激素疗法很少以单试剂提供。尽管激素疗法可能有效，但其通常用于在其它 治疗已除去大部分癌细胞之后预防或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法在数量上受限， 且可能产生副作用比如皮瘆或肿胀、流行性感冒样症状，包括发热、发冷和疲劳、消化道问 题或过敏性反应。
[0008] 关于化疗，可获得多种化疗剂用于治疗癌症。大多数癌症化疗剂通过抑制DNA合 成直接作用，或者通过抑制脱氧核糖核苷酸三磷酸盐前体间接起作用，以防止DNA复制和 相应细胞分裂。Gilmanetal.，GoodmanandGilman's:ThePharmacologicalBasisof Therapeutics,TenthEd.(McGrawHill,NewYork)。
[0009] 尽管多种化疗剂可用，但化疗具有许多缺点。Stockdale,Medicine,vol. 3,Rubens teinandFederman,eds.，ch. 12,sect. 10, 1998。几乎所有的化疗剂都是有毒的，并且化疗 引起显著且常常有害的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使施用化 疗剂的组合，许多肿瘤细胞对化疗剂是耐受性的或产生抗性。实际上，对治疗方案中使用的 具体化疗剂具有耐受性的那些细胞通常被证实对其他药物具有耐受性，即使那些试剂通过 与特定治疗中所用的药物不同的机制起作用。该现象称为多向耐药性（pleiotropicdrug resistance)或多药耐药性（multidrugresistancedrug)。因为耐药性，许多癌症被证实 为标准化疗治疗方案所难治的或变成其难治的。
[0010] 与不希望的血管生成有关或以不希望的血管生成为特征的其他疾病或病症也难 于治疗。然而，某些化合物比如鱼精蛋白、肝素和类固醇已经被提出用于治疗某些特定疾病 (Tayloretal. ,Nature297:307(1982)；Folkmanetal. ,Science221:719(1983)；and U.S.Pat.Nos. 5, 001，116and4, 994, 443) 〇
[0011] 仍然，对于治疗、预防和控制癌症及其他疾病和病症，包括用于对标准疗法比如外 科手术、放射疗法、化疗和激素疗法难治性的疾病，同时减少或避免了与常规疗法有关的毒 性和/或副作用的安全有效的方法仍有着巨大的需求。
[0012] 某些4-氧代喹唑啉化合物，包括3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基） 哌啶-2, 6-二酮已经被报道能够控制血管生成或抑制某些细胞因子（包括TNF-a)产生， 并且用于治疗和预防多种疾病和病症。参见美国专利No. 7, 635, 700,将其公开内容全文并 入本文作为参考。
[0013] 分子3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2, 6-二酮，其具有 化学结构：
【主权项】
1. 下式的化合物：
或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体或多晶型物，其中： Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y 6、Y7、Y8、Y9、Y1Q、Y 11、Y12、Y13和 Y 14中至少一个为同位素富集氘的氢， Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y 2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中其他的为非富集的氢原 子。
2. 权利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中一 个为同位素富集氘的氢，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的为非富集的氢原子。
3. 权利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中两 个为同位素富集氘的氢，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的为非富集的氢原子。
4. 权利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中三 个为同位素富集氘的氢，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的为非富集的氢原子。
5. 权利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中四 个为同位素富集氘的氢，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的为非富集的氢原子。
6. 权利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中五 个为同位素富集氘的氢，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的为非富集的氢原子。
7. 权利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中六 个为同位素富集氘的氢，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的为非富集的氢原子。
8. 权利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14