二氟酯化合物的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及以在不生成难溶性副产物的情况下对羰基的a-位选择性地进行二 氟化为特征的二氟酯化合物的制造方法。
【背景技术】
[0002] 二氟酯化合物作为医药及农药或其中间体是重要的化合物。例如，已知抗肿瘤剂 的中间体（L.W.Hertel等，J.Org.Chem.，53, 2406(1988))、二氟前列腺素类的中间体（日本 专利特表昭 56-501319)、二氟肽类（S.Thaisrivongs等，J.Med.Chem.，29, 2080 (1986))等。
[0003] 作为用于制备氟代化合物的亲电子性氟化剂，稍早已知氟气、氟化氙、过氯 酰氟等，且近年来，还使用N-氟磺酰亚胺、N-氟磺酰胺等亲电子性氟化剂，通过例如 D.H.R.Barton等（USP3, 917, 688,J.Chem.Soc.Perkin1,732(1974))等公知。
[0004] 采用这些氟化剂的氟化中，通常用碱夺取吸电子基团的a-位的氢，在体系内制 成具活性的烯醇化物来进行氟化。然而，该反应存在若干问题。第一，可例举能够二氟化的 底物受到限制。发生二氟化的底物限于希望二氟化的亚甲基的两侧具有如羰基、芳香环、磺 酰基、磷酰基、碳-碳不饱和键等吸电子基团的化合物或者如芳基酮等亲电子性比通常的 酮高的化合物，二烷基酮或酯的二氟化中作为混合物获得单氟体和二氟体。这被认为是由 于单氟体比起始原料更难以碱夺取氢，且生成的单氟烯醇化物不稳定。
[0005] 第二，作为混合物获得二氟体和单氟体的情况下，两者在沸点和极性等物理和化 学性质上相似，因此可能会难以通过重结晶、蒸馏、柱色谱法等分离方法进行分离。
[0006] 解决上述问题而对活化不充分的化合物进行二氟化的情况下，普遍进行 暂时分离单氟体后再次进行氟化的2步的二氟化反应。例如YanaCen等（J.Org. Chem.，5779(2009))找到了使N-氟苯磺酰亚胺和六甲基二硅基氨基锂与脱氧核糖酸内酯 (deoxyribonolactone)作用而获得单氟体，再次用同样的反应剂作用而以51%的收率获 得二氟体的方法。然而，该方法与直接合成二氟体的方法相比，工序数增加，因此不能说是 优选的方法。
[0007] 为了以一步进行二氟化反应，提出有使N-氟苯磺酰亚胺在碱性化合物和溴化锰 等金属化合物反应剂的存在下与内酯类或羰基化合物作用，高收率且选择性地制造二氟化 合物的方法（专利文献1和2)。作为金属化合物反应剂，使用如锰、锆、铈等重金属的化合 物时，能以高收率获得目标二氟化合物。然而，该方法中生成来源于重金属化合物的对有机 溶剂和水均难溶的副产物，因此目标物与副产物的分离和反应容器的清洗操作变得繁杂， 这一点上还有改良的余地。特别是医药品制造中混入极微量的重金属在大多数情况下也不 被允许，因此较好是反应中不使用重金属化合物。此外，在反应收率这一点上也还有改良的 余地。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1:日本专利特开平8-143560号公报
[0011] 专利文献2:日本专利特开平9-110729号公报
【发明内容】
[0012] 发明所要解决的技术问题
[0013] 本发明的目的在于提供在不生成难溶性副产物的情况下以高收率且高选择性地 制造二氟酯化合物的方法。
[0014] 解决技术问题所采用的技术方案
[0015] 本发明将下述构成作为主要技术内容。
[0016] [1]以下式⑵表示的二氟酯化合物的制造方法，其特征在于，在存在碱性化合物 且不存在金属化合物反应剂的条件下，使以下式（1)表示的酯化合物与亲电子性氟化剂反 应而氟化；
[0017] [化 1]
【主权项】
1. 以下式（2)表示的二氟酯化合物的制造方法，其特征在于，在存在碱性化合物且不 存在金属化合物反应剂的条件下，使以下式（1)表示的酯化合物与亲电子性氟化剂反应而 氟化；
式中，R表示选自可含取代基的碳数1~30的烷基、可含取代基的碳数3~30的环烷 基、可含取代基的碳数4~30的环烯基、可含取代基的碳数2~30的炔基和可含取代基的 碳数8~30的环炔基的基团，所述环烯基中与羰基的α位的碳原子邻接的碳原子未形成 双键，R 2表示可含取代基的碳数1~30的烃基，或者R 1与R2两者结合而表示亚烷基，该亚 烷基与-C-C(O)-O- -起形成可含取代基的环的碳数为3~8的内酯环。
2. 如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，进行所述氟化反应之后，加入分解残存 的所述亲电子性氟化剂的化合物。
3. 如权利要求2所述的制造方法，其特征在于，所述分解亲电子性氟化剂的化合物为 胺类或卤素离子的盐。
4. 如权利要求1~3中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述亲电子性氟化剂为 选自N-氟磺酰胺类和N-氟磺酰亚胺类的亲电子性氟化剂。
5. 如权利要求1~4中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述碱性化合物为选自 氨的碱金属酰胺化合物、仲胺的碱金属酰胺化合物、碱金属的氢化物、有机碱金属化合物、 碱金属、碱金属醇盐和共轭酸在DMSO中的pKa在25以上的碱性化合物的碱性化合物。
6. 如权利要求1~5中的任一项所述的制造方法，其特征在于，在-120°C~_50°C进行 反应。
7. 如权利要求1~6中的任一项所述的制造方法，其特征在于，由所述亲电子性氟化剂 的当量数/所述以式（1)表示的酯化合物的摩尔数表示的比例为1. 6~12。
8. 如权利要求1~7中的任一项所述的制造方法，其特征在于，由（所述碱性化合物的 当量数/所述亲电子性氟化剂的当量数）表示的比例为〇. 5~2. 0。
9. 如权利要求1~8中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的酯 化合物为以下式（3)表示的内酯化合物；
式中，R3、R4、R5和R6分别独立地表示选自氢原子、卤素原子、受保护的羟基、受保护的 氨基、受保护的羧基和可含取代基的碳数1~20的烃基的一价基团，或者R3、R4、R5和R 6中 邻接的2个基团结合而表示可含取代基的碳数2~6的亚烷基，而R3、R4、R 5和R 6中所述2 个基团以外的基团分别独立地表示所述一价基团，η表示1~4的整数。
10. 如权利要求1~8中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的 酯化合物为以下式（5)表示的内酯化合物；
式中，R7表示可含取代基的碳数1~14的烃基，R8表示氢原子或保护基。
11. 如权利要求1~8中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的 酯化合物为以下式（9)表示的化合物；
式中，R12、R13分别独立地表示四氢吡喃基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基或SiX 3基，X表 不烷基、芳基、芳烷基或杂环基。
12. 以下式（11)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通过权利要求11所述的方法 获得二氟酯化合物，再使该二氟酯化合物与（4-(1Η-四唑-5-基）丁基）三苯基溴化鱗反 应；
式中，R12、R13分别独立地表示四氢吡喃基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基或SiX 3基，X表 不烷基、芳基、芳烷基或杂环基。
13.以下式（12)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通过权利要求12所述的方法 获得所述以上式（11)表示的化合物，再使该以上式（11)表示的化合物的R12和R13脱去而 变为氢原子；
【专利摘要】本发明提供不生成难溶性副产物，高收率且高选择性地制造二氟酯化合物的方法。在存在碱性化合物且不存在金属化合物反应剂的条件下，使以式(1)表示的酯化合物与亲电子性氟化剂反应而氟化，制造以式(2)表示的二氟酯化合物。式中，R1和R2的含义如权利要求1记载。
【IPC分类】C07D405-06, C07D307-77
【公开号】CN104755469
【申请号】CN201380055762
【发明人】石桥雄一郎, 松村靖
【申请人】旭硝子株式会社
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年10月24日
【公告号】CA2884582A1, EP2913329A1, US20150175632, WO2014065382A1