杂环化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有5-脂氧合酶活化蛋白（5-lipoxygenaseactivatingprotein，在 本说明书中，有时简写为"FLAP"）抑制作用并且可用于治疗动脉硬化等等的杂环化合物、 含有所述杂环化合物的药物组合物，等等。
[0002] (发明背景）
[0003] 由花生四烯酸生物合成的白细胞三烯是一类脂质介质，它介导各种作用，例如，嗜 中性白细胞趋化作用、血管通透性促进作用、血管收缩作用、支气管收缩作用，等等。作为 白细胞三烯生物合成的抑制剂，目前主要有两种抑制剂。一种是5-脂氧合酶（5-L0)抑制 剂，另一种是5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制剂。人们研宄这些抑制剂，集中于哮喘的治 疗方面。作为一个实例，弃白通，它是5-L0抑制剂，已经用于治疗哮喘，作为FLAP抑制剂的 AM-803,目前正处于哮喘患者的临床试验阶段。另一方面，为了治疗或预防动脉硬化，基于 Helgadottir等人（NatureGenetics. 2004:vol36 ;233_239)的报道，由抑制白细胞三稀 生物合成的想法，进行了DG-031 (它是FLAP抑制剂）和VIA-2291 (它是5-L0抑制剂）的 二期临床试验。然而，在随后的研宄中，因为效果低、肝脏毒性等等，研宄没有进展。对于循 环系统疾病（例如，动脉硬化等等）、呼吸系统疾病（例如，哮喘等等）和变态反应性疾病 (例如，特应性皮炎等等），在5-L0抑制剂和FLAP抑制剂当中，目前还没有在安全性和有效 性方面都具有优越性的药物。因此，研宄具有新结构的FLAP抑制剂，得到更优良的用于循 环系统疾病，例如，周围动脉疾病（PAD)，动脉硬化，包括心肌梗塞等等，呼吸系统疾病，例如 哮喘等等，以及变态反应性疾病，例如，特异性皮炎等等的药物产品。
[0004]与本说明书所描述化合物的结构相似的化合物的例子包括下列化合物。
[0005] (1)下式所代表的化合物：
【主权项】
1. 式（I)所代表的化合物或其盐： 其中
X 是 c( = 0)或 CH2; 环A是任选取代的5元含氮杂环、任选取代的6元杂环或任选取代的苯； 环B是6元芳香杂环或苯； 环C是任选进一步取代的5或6元杂环或进一步具有取代基的苯； R1是氢原子或任选取代的C η烷基； R2是氢原子或任选取代的C η烷基，或不存在； R3是氢原子或取代基，或不存在： R4是氢原子或任选取代的C η烷基，或不存在； R5是氢原子、卤素原子或C η烷基，或不存在； R6是氢原子或C η烷基， 或R5和R6任选与它们键合的碳原子一起形成二氢吡喃结构。
2. 根据权利要求1的化合物或其盐，其中，式（I)是下述式（IA):
其中 X 是 C( = 0)或 CH2; 环A是任选取代的5元含氮杂环、任选取代的6元杂环或任选取代的苯； 环C是任选进一步取代的5或6元杂环，或进一步具有取代基的苯； R1是氢原子或任选取代的C η烷基； 1^是氢原子或任选取代的C η烷基； R3a是氢原子或取代基； 1^是氢原子或任选取代的C η烷基。 3. 5_ 氣 _3_((2S)_6_ 氣 _2_(3_ 氣P比啶 _2_ 基）_3, 4_ 二氛-2H-色條 _7_ 基）_8_ 甲 基-3, 4-二氢吡啶并[3, 4-d]嘧啶-2 (IH)-酮，或其盐。
4. (+) -5-氯-8-(3, 5-二甲基-1，2-，恶'P坐-4-基）-3-(2-(3-氟吡啶-2-基）-6-甲 基-3, 4-二氢-2H-色烯-7-基）-3, 4-二氢吡啶并[3, 4-d]嘧啶-2 (IH)-酮，或其盐。 5. 3- ((2R) -2- (3-氟吡啶-2-基）-6-甲基-3, 4-二氢-2H-色烯-7-基）-5-(三氟甲 基）-3, 4-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2 (IH)-酮或其盐。
6. 药物，其含有根据权利要求1的化合物或其盐。
7. 根据权利要求6的药物，其是5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂。
8. 根据权利要求6的药物，其是动脉硬化的预防或治疗剂。
9. 根据权利要求1的化合物或其盐用于预防或治疗动脉硬化。
10. 抑制哺乳动物中5-脂氧合酶活化蛋白的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效 量的根据权利要求1的化合物或其盐。
11. 预防或治疗哺乳动物的动脉硬化的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的根 据权利要求1的化合物或其盐。
12. 根据权利要求1的化合物或其盐在制备动脉硬化的预防或治疗剂中的用途。
【专利摘要】本发明提供了具有优良FLAP抑制作用并且用作动脉硬化等等的预防或治疗剂的化合物或其盐。本发明涉及下式所代表的化合物或其盐，其中每个符号如本发明说明书所定义。
【IPC分类】C07D401-06, A61K31-5377, C07D413-04, C07D401-14, A61K31-517, C07D405-14, C07D487-04, C07D401-12, C07D519-00, C07D409-12, C07D239-80, C07D471-04, A61K31-519, A61P9-10, C07D401-04, C07D513-04, A61P43-00, C07D417-12, C07D403-12
【公开号】CN104755465
【申请号】CN201380055905
【发明人】荻野正树, 池田善一, 藤本润, 大场雄介, 石井直树, 藤本卓也, 小田恒夫, 田家直博, 山下敏郎, 松永伸之
【申请人】武田药品工业株式会社
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年8月23日
【公告号】CA2882879A1, EP2889291A1, WO2014030743A1