杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了具有优良的JAK抑制作用的化合物或其盐，其可用作自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等)、癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等)等的药物。本发明涉及由下式表示的化合物或其盐，其中各符号如说明书中所定义。
【专利说明】杂环化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有詹纳斯激酶（在本说明书中，有时简写为"JAK"）抑制作用的杂 环化合物，其用作治疗自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦 氏综合征（Sjogren'ssyndrome)、白塞氏病（Behcet'sdisease)、多发性硬化、系统性红 斑狼疮等）、癌症（白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化 等）等的药物，并涉及含有其的组合物等。
[0002] 发明背景
[0003] 细胞因子是由免疫系统的细胞分泌的转导信号到特定细胞的蛋白。细胞因子有多 种，其中许多尤其与免疫和炎症有关，且也与细胞生长，细胞分化，细胞死亡，伤口愈合等相 关（CurrOpinCellBiol.1991Apr;3 (2):171-5.)。
[0004] 詹纳斯激酶（JAK)在与生长和免疫应答相关的细胞功能的细胞因子依赖的调 节中起作用。JAK家族由4种詹纳斯激酶（JAK1 (詹纳斯激酶1)、JAK2(詹纳斯激酶2)、 JAK3(詹纳斯激酶3)和TYK2(酪氨酸激酶2))。其中，已知JAK1涉及细胞因子如IL(白介 素）-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21、IL-6、0SM(制瘤素M)、IL-10 家族、IFN(干扰素）-a、 IFN-P、IFN-y等的信号转导（NatureImmunology10,356-360(2009))。已知TYK2 涉 及细胞因子如IFN-a、IFN-P、IL-6、IL-10family(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-28、 IL-29)、IL-12、IL-23 等的信号转导（NatureImmunology10,356-360(2009)，NewYork AcademyofScience1246,34-40(2011))。此外当以适当量存在时，这些细胞因子在 免疫应答中起重要作用。然而这些细胞因子的过度生成涉及很多自身免疫性疾病如类 风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征（Sjogren'ssyndrome)、白塞 氏病（Behcet'sdisease)、多发性硬化、系统性红斑狼疮等（JournalofAllergy和 ClinicalImmunology127, 3, 701-721.e70(2011),Cytokine&GrowthFactorReviews 19,41-52(2008),InvestOphthalmolVisSci. 2008Jul；49 (7):3058-3064,AnnRheum Dis.2010Jul;69 (7):1325-1328)。
[0005]托珠单抗（Tocilizumab)，其为一种抗IL-6受体单克隆抗体，已在日本和欧洲 被批准作为类风湿性关节炎的治疗药物，而且针对IL-6信号转导通路涉及的多种疾病 进行了多项临床试验。由上文可知，JAK1抑制剂可作为多种自身免疫性疾病如类风湿 性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征（Sjogren'ssyndrome)、白塞氏病 (Behcet'sdisease)、多发性硬化、系统性红斑狼疮等的治疗药物（ClinicalScience 122, 143-159(2012))。
[0006] 而且，JAK信号还与多种癌细胞的分化和生长相关（TrendsBiochem. Sci. 33, 122-131 (2008))。具体地，由于在其中的持续活化，JAK1与白血病和子宫平滑肌肉 瘤相关（JExpMed205, 751-758 (2008)，Oncogene25,4016-4026,（2006))。此外，进行了 靶向IL-6的抗体和低分子化合物用于癌症如前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维 化等的临床试验（ClinicalScience122, 143-159 (2012)，TheNewEnglandJournalof Medicine363,1117-1127(2010))。由上文可知，JAK1抑制剂可作为癌症如白血病、子宫平 滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等的治疗药物。
[0007]优特克单抗（Ustekinumab)，其为一种抗IL-12/23单克隆抗体，其在欧洲已被批 准作为用于中度至重度牛皮癣患者的治疗药物，而且针对IL-12/23信号转导通路涉及的 多种疾病进行了多项临床试验。由上文可知，TYK2抑制剂可作为多种自身免疫性疾病如 类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征（Sjogren'ssyndrome)、白塞氏 病（Behcet，sdisease)、多发性硬化、系统性红斑狼疮等的治疗药物（FrontBiosci. 2011 Jun1 ; 17:3214-32)。
[0008] 具有类似于本说明书中所述化合物的结构的化合物的实例包括以下化合物。
[0009] (1)下式所表示的化合物：
【权利要求】
1. 式（I)所表示的化合物或其盐：
其中 环A部分为含氮芳族杂环， 其中 Q为碳原子或氮原子，且 X2和X3各自独立地为碳原子或氮原子，且它们中的任一个为氮原子； R1为氢原子、卤素原子、氰基、酰基、任选取代的CH烷基、任选取代的C3_6环烷基或任 选取代的羟基； R2为取代的Ci_2烷基、任选取代的C3_6烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、 任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；且 R3为取代的Ci_2烷基、任选取代的C3_6烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、 任选取代的碳环基或任选取代的杂环基， 条件是：3_ (3-氟苯基）-1-三苯甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-4-酮除 外。
2. 权利要求1的化合物或其盐，其中 R1为 (1) 氢原子， (2) 卤素原子， (3) 氰基， (4) 羧基， (5) Cp6烷基-羰基， (6) Cp6烷氧基-羰基， (7) 氨甲酰基，其任选被Cp6烷基单-或二-取代， ⑶Cp6烷基，其任选被1-3个羟基取代，或 (9)C3_6环烧基； R2为 (1) Cp2烷基，其被1-3个选自以下的取代基取代： (a) C6_14芳基，其任选被1-3个CH烷氧基取代，和 (b) 3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个Cp6烷基取代， (2) C3_6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (a) 羟基，和 (b) Cp6烧氧基， (3) C3_1(l环烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (a)羟基， (WCp6烷基， (c) 氧代基团， (d) Cp6亚烧基_氧基， (e)C6_14 芳基， (f) 齒素原子，和 (g) 氨基， (4) C6_14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (a)齒素原子， (WCp6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代， (c) 氰基， (d) 氨甲酰基， (e) 氨基，和 (DCp6烷氧基， (5) 3-至8-元单环非-芳族杂环基，或 (6) 5-至7-元单环芳族杂环基；且 R3为 (1) Q_2烷基，其被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个氨磺酰基取代的C6_14 芳基， (2) 〇3_1(|环烧基， ⑶03_1(|环稀基， (4)C6_14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (a) 齒素原子， (b) 硝基， (c) 氰基， ⑷氨甲酰基，其任选被CV6烷基单-或二取代，所述CH烷基任选被1-3个选自以下 的取代基取代： (i) Cu烧氧基， (ii) 羟基，和 (iii) 氨基，其任选被Cp6烷基单-或二取代， (e) 氨磺酰基，其任选被Cp6烷基单-或二取代， (f) Cp6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (i) 卤素原子， (ii) 氰基， (iii) 羟基， (iv) 氨甲酰基，其任选被选自Cp6烷基和C3_1(|环烷基的取代基单-或二-取代， (V)氨基，其任选被Cp6烷基单-或二取代，和 (vi) 3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：氧代基 团和卤素原子， (g) Cp6烷氧基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (i) 卤素原子， (ii) 氰基， (iii) 羟基，和 (iv) 氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：任选被1-3个CV6烷氧基 取代的Cp6烷基， (h) Cp6烷氧基-羰基， (i) 氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代： (DCp6烷基-羰基，和 (U)Cp6烷基，其任选被1-3个CH烷氧基取代， (j) 3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (i)氧代基团， (iDCp6 烷基， (iii) Cp6烷基-羰基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：羟基和C^烷氧基， (iv) 氨甲酰基，其任选被Cp6烷基单-或二-取代， (V) Cp6烷基磺酰基，和 (vi)卤素原子，和 GOCh亚烷基二氧基， (5) 5-至7-元单环芳族杂环基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (a) 羧基， (b) 氰基， (c) Cp6烧氧基-撰基， (d) 氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代： (i) Cp6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：羟基和氰基， (ii)C3_1(l环烷基，其任选被1-3个氰基取代， (iii) 5-至7-元单环芳族杂环基，其任选被1-3个Cp6烷基取代，和 (iv) 3-至8-元单环非-芳族杂环基， (e) 3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个氧代基团取代， (f) Cp6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： Q)氰基， (ii) 氨甲酰基，和 (iii) 3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个氧代基团取代， (g) C3-Kl环烧基， (h) 3-至8-元单环非-芳族杂环基羰基，和 ⑴氨基， (6) 8-至12-元稠合芳族杂环基，其任选被1-3个Cp6烷基取代， (7) 3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (a)氧代基团，和 (WCp6烷基， (8) 8-至12-元稠合非-芳族杂环基，其任选被1-3个氧代基团取代，或 (9) 氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代： (a) C6_14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代： (i) 氨甲酰基，和 (ii) 氨磺酰基， (b) Cp6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个CH烷氧基取代的 C6_14芳基，和 (c)C6_14芳基-羰基。
3. 权利要求1的化合物或其盐，其为4-(1-环戊基-4-氧代-4, 5-二氢-IH-吡咯并 [3, 2-c]吡啶-3-基）噻吩-2-甲酰胺。
4. 权利要求1的化合物或其盐，其为2-(4-(1-(2,6-二氟苯基）-4-氧代-4, 5-二 氢-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基）苯基）乙酰胺。
5. 权利要求1的化合物或其盐，其为3- ((1-环戊基-4-氧代-4, 5-二氢-IH-吡唑并 [4, 3_c]批陡-3-基）氨基）苯磺酰胺。
6. 药物，其包含权利要求1的化合物或其盐。
7. 权利要求6的药物，其为詹纳斯激酶抑制剂。
8. 权利要求6的药物，其为预防或治疗自身免疫性疾病的药物。
9. 权利要求1的化合物或其盐，其用于预防或治疗自身免疫性疾病。
10. 抑制哺乳动物詹纳斯激酶的方法，其包括向所述哺乳动物给予有效量的权利要求 1的化合物或其盐。
11. 预防或治疗哺乳动物自身免疫性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予有效量 的权利要求1的化合物或其盐。
12. 权利要求1的化合物或其盐在制备预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61P19/02GK104507940SQ201380040684
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年5月31日 优先权日:2012年6月1日
【发明者】奈良洋, 大仁将挥, 海江田啓, 龟井琢, 今枝稔博, 菊地史朗 申请人:武田药品工业株式会社