9-o-布洛芬小檗碱酯化合物及制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学、药物制剂学、药物治疗学领域，具体而言是9-0-布洛芬小 檗碱酯化合物及其制备方法与用途。 技术背景
[0002] 小檗碱（BBR)(分子式是C2QH18C1N04,相对分子质量为371. 8)为一种异喹啉生物 碱，常态下为淡黄色粉末，加热失水后为土黄色，是存在于黄连中的最主要成分。近年来， BBR及其衍生物在治疗肥胖、糖尿病、癌症、代谢综合征、老年痴呆症、抑郁症、炎症等方面受 到了广泛关注，尤其是在治疗糖尿病、降血脂等方面。早在1988年，小檗碱在治疗携带糖尿 病的病人胃肠道感染时，发现其具有治疗糖尿病的效果。有关研宄证明小檗碱不仅可以用 于治疗糖尿病，还可用于治疗糖尿病引发的神经疾病及其并发性炎症。
[0003] 布洛芬是一种具有解热、消炎、镇痛作用的非留体抗炎药（NSAIDs)，已广泛用于治 疗类风湿性关节炎、神经炎、骨关节炎、偏头痛、痛经等疾病。布洛芬的作用机制主要是通过 抑制环氧化酶（C0X)的产生从而减少人体内的前列腺素E2生成，进一步缓解由前列腺素E2 引起的疼痛、肿胀等症状。
[0004] 利用天然产物与布洛芬拼合形成新的衍生物，以开发新的NSAIDs，文献已有报道， 如：文献报道合成了布洛芬丁香酚酯（赵秀丽，陈大为等.布洛芬丁香酚酯前体药物的合成 及其水解动力学.沈阳药科大学学报，23(2) :70-73, 118);专利CN1640870A公开了布洛 芬2-(3, 5, 6-三甲基）吡嗪甲酯及其盐。本发明利用分子间拼合原理在小檗碱的9位上引 入布洛芬合成9-0-布洛芬小檗碱酯化合物。它并未破坏小檗碱和布洛芬的活性基团部位， 也未见文献报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种新的药物--9-0-布洛芬小檗碱酯化合物。
[0006] 本发明的目的还在于提供所述9-0-布洛芬小檗碱酯化合物的制备方法。
[0007] 本发明目的还在于提供所述9-0-布洛芬小檗碱酯化合物在抗菌消炎、抗心力衰 竭、抗血小板聚集，治疗高血压、降血脂、治疗消化性溃疡、治疗糖尿病等方面的用途。
[0008] 本发明所述9-0-布洛芬小檗碱酯可制成9-0-布洛芬小檗碱酯结晶水合物。因此 9-0-布洛芬小檗碱酯还包括其结晶水合物。
[0009] 本发明提供的9-0-布洛芬小檗碱醋化合物，分子式为C32H32C1N05，分子量为 545. 5。具有如下结构式：
[0010]
【主权项】
1. 一种9-0-布洛芬小檗碱酯化合物，其特征在于具有如下结构式：
分子式为C32H32ClNO5，分子量为545. 5,熔点为209~212°C。
2. 根据权利要求1所述，9-0-布洛芬小檗碱酯还包括其结晶水合物。
3. 根据权利要求1所述的9-0-布洛芬小檗碱酯化合物的制备方法，其特征在于制备路 线如下：
(1) 称取小檗碱置于250mL圆底烧瓶中，加热至180~190°C (真空度20~40mmHg)， 反应0. 5~1.0 h。冷却至室温，用有机溶剂重结晶，抽滤，滤饼干燥过夜得暗红色固体小檗 红碱。 (2) 往250mL三口瓶中依次加入布洛芬、氯化亚砜，滴加数滴N，N-二甲基甲酰胺，于 70~80°C搅拌反应3~5h，薄层色谱检测反应进程。减压蒸去未反应的氯化亚砜，得到乳 白色固体即为布洛芬酰氯，加入适量有机溶剂溶解。 (3)称取小檗红碱，溶解于有机溶剂中，加入适量吡啶，于O~5°C滴加布洛芬酰氯溶 液，滴加完毕后，在室温下反应3~5h，过滤，粗产物用甲醇重结晶，硅胶柱（洗脱液：V (二 氯甲烷）：V(甲醇）=10~15:1)分离提纯，减压蒸除溶剂，干燥，得到黄色固体，即为 9-〇_布洛芬小檗喊醋。
4. 本发明所述的9-0-布洛芬小檗碱酯的制备方法，其特征在于：权利要求3所述（1) 中的有机溶剂可为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中；权利要求3所述（2)中的有机 溶剂可为乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯；权利要求3所述（3)中的有机溶剂可为乙腈、氯仿、二 氯甲烷、甲苯。
5. 根据权利要求1所述的9-0-布洛芬小檗碱酯化合物，其特征在于：9-0-布洛芬小檗 碱酯化合物可用于治疗下述疾病：抗菌消炎、抗心力衰竭、抗血小板聚集，降血脂、治疗高血 压、治疗消化性溃疡、治疗糖尿病等。
6. -种药物，其特征在于：所述药物由权利要求1所述的9-0-布洛芬小檗碱酯与可药 用辅料组成。
7. 根据权利要求6所述药物，其特征是采用恰当的药用辅料和制备方法，可制成任何 药物上可以接受的药物剂型。如片剂、胶囊剂、栓剂、注射剂、软膏剂、颗粒剂等。
【专利摘要】本发明公开了一种9-O-布洛芬小檗碱酯化合物，它是以小檗碱为原料，经高温得到小檗红碱，再与布洛芬酰氯成酯，经重结晶和柱层析纯化而制得。该化合物具有抗菌消炎、抗心力衰竭、抗血小板聚集，治疗高血压、降血脂、治疗消化性溃疡、治疗糖尿病等作用。可制成胶囊、栓剂、片剂及注射剂等。
【IPC分类】A61P29-00, A61K31-4375, A61P9-12, A61P9-04, A61P3-10, A61P1-04, C07D455-03, A61P7-02
【公开号】CN104817556
【申请号】CN201510241026
【发明人】刘艳飞, 张航, 彭东明, 廖端芳
【申请人】中南大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年5月13日