2,3-苯并二氮杂*的制作方法
【专利说明】2,3-苯并二氮杂革
[0001] 本发明涉及BET蛋白抑制性，特别是BRD4抑制性的取代的苯基-2, 3-苯并二氮 杂革，包含本发明的化合物的药物组合物以及其用于预防和治疗过度增殖性病症，特别是 肿瘤病症的用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂用于良性增生、动脉粥样硬化性病症、败血 症、自身免疫病症、血管病症、病毒感染，用于神经变性病症，用于炎性病症，用于动脉粥样 硬化性病症以及用于控制雄性生育力的用途。
[0002] 人BET家族（布罗莫结构域和C端外结构域家族，bromodomainandextra C-terminaldomainfamily)有 4 个成员（BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT)，其包含两个相关联 的布罗莫结构域和一个外端（extraterminal)结构域（Wu和Chiang，J.Biol.Chem.，2007, 282:13141-13145)。布罗莫结构域为识别乙酰化赖氨酸残基的蛋白区域。这些乙酰化赖 氨酸经常在组蛋白（例如组蛋白3或组蛋白4)的N-末端发现，并且是开放的染色质结构 和活跃的基因转录的特征（Kuo和Allis，Bioessays，1998, 20:615-626)。对组蛋白中由 BET蛋白识别的多种乙酰化模式进行了详细研究（Umehara等人，J.Biol.Chem.，2010,285 : 7610-7618;Filippakopoulos等人，Cell，2012,149 :214-231)。此外，布罗莫结构域可识 别其它乙酰化蛋白。例如，BRD4结合RelA，这导致NF-kB的兴奋和炎症基因的转录活性 (Huang等人，Mol.Cell.Biol.，2009, 29 :1375-1387;Zhang等人，J.Biol.Chem.，2012, 287 : 28840-28851;Zou等人，Oncogene，2013,doi: 10. 1038/onc. 2013. 179)。BRD2、BRD3 和BRD4 的外端结构域与数种具有染色质调整和基因表达调节作用的蛋白质相互作用（Rahman等 人，Mol.Cell.Biol.，2011，31 :2641-2652)。
[0003] 从机制上讲，BET蛋白在细胞生长和细胞周期中起重要作用。它们与有丝分裂染色 体相关，表明其在表观遗传记忆中的作用0>ey等人，Mol.Biol.Cell，2009,20 :4899-4909 ; Yang等人，Mol.Cell.Biol.，2008, 28 :967-976)。BRD4对于基因转录的有丝分裂后再活化 是重要的（21^〇等人，恥七0611.81〇1.，2011，13 :1295-1304)。已证明，81?4对于转录延伸 和延伸复合物P-TEFb(由CDK9和细胞周期蛋白T1组成）的募集（这导致RNA聚合酶II 的活化）是重要的（Yang等人，Mol.Cell，2005,19 :535-545 ;Schr6der等人，J.Biol.Chem.， 2012,287:1090-1099)。因此，刺激在细胞增殖中涉及的基因（例如，c-Myc和auroraB) 的表达（You等人，Mol.Cell.Biol.，2009, 29 :5094-5103;Zuber等人，Nature，2011，478 : 524-528)。BRD2和BRD3与高度乙酰化的染色质区域中的转录的基因结合，并且通过RNA聚 合酶II促进转录（LeRoy等人，Mol.Cell，2008,30 :51-60)。
[0004] 在多种细胞系中敲低（knock-down)BRD4或抑制与乙酰化组蛋白的相互作用会 导致G1阻滞和通过细胞凋亡的细胞死亡（Mochizuki等人，J.Biol.Chem.，2008, 283: 9040-9048;Mertz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108 :16669-16674)。还已证 明，BRD4与数种在G1期活化的基因（例如细胞周期蛋白D1和D2)的启动子区域结合 (Mochizuki等人，J.Biol.Chem.，2008,283 :9040-9048)。此外，证明在BRD4 抑制后，作 为细胞增殖中的要素的c-Myc的表达的抑制（Dawson等人，Nature，2011，478 :529-533 ; Delmore等人，Cell，2011，146 :1_14;Mertz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108 : 16669-16674)。
[0005] BRD2和BRD4敲除小鼠在胚胎发生早期死亡（Gyuris等人，13：[0(311；[111.13;[(^115^. Acta，2009,1789 :413-421;Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.，2002, 22 :3794-3802)。杂 合的BRD4小鼠具有多种生长缺陷，这可归因于降低的细胞增殖（Houzelstein等人，Mol. Cell.Biol.，2002, 22 :3794-3802)。
[0006] BET蛋白在多种肿瘤中发挥重要作用。BET蛋白（BRD3或BRD4)和NUT(通常仅在睾 丸中表达的蛋白）之间的融合导致鳞状细胞癌的侵袭性形式，其称作NUT中线癌（French， CancerGenet.Cytogenet.，2010,203:16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖 (Yan等人，J.Biol.Chem.，2011，286 :27663-27675;Grayson等人，2013,doi:10-1038/ one. 2013. 126)。由此得到的体内模型的生长被BRD4抑制剂抑制（Filippakopoulos等人， Nature，2010,468:1067-1073)。在急性髓性白血病（AML)细胞系中的治疗靶点的筛选证 明BRD4在该肿瘤中发挥重要作用（Zuber等人，Nature，2011，doi:10. 1038)。BRD4表达的 降低导致细胞周期的选择性阻滞，并导致凋亡。用BRD4抑制剂治疗阻止AML异种移植物在 体内的增殖。在原发性乳腺肿瘤中检测到包含BRD4基因的DNA区域的扩增（Kadota等人， CancerRes，2009,69:7357-7365)。也有关于BRD2在肿瘤中作用的数据。选择性地在B细 胞中过表达BRD2的转基因小鼠产生B细胞淋巴瘤和白血病（Greenwall等人，Blood，2005， 103 :1475-1484)。
[0007] 在病毒感染中也涉及BET蛋白。BRD4与多种乳头状瘤病毒的E2蛋白结合，并且其 对于潜伏性感染细胞中病毒的存活是重要的（Wu等人，GenesDev.，2006,20 :2383-2396 ; Vosa等人，J.Virol.，2012,86 :348-357;McBride和Jang，Viruses，2013, 5 :1374-1394)。 引起卡波西肉瘤的疱疹病毒也与多种BET蛋白相互作用，这对于疾病抗性是重要的 (Viejo-Borbolla等人，J.Virol.，2005, 79 :13618-13629;You等人，J.Virol.，2006,80 : 8909-8919)。BRD4通过与P-TEFb结合，在HIV复制中也发挥重要作用（Bisgrove等人， Proc.NatlAcad.Sci.USA,2007,104 ： 13690-13695)〇
[0008] 此外，BET蛋白参与炎症过程。BRD2-亚等位基因（hypomorphic)小鼠在脂肪组 织中表现减少的炎症（Wang等人，Biochem.J.，2009,425 :71-83)。在BRD2缺陷小鼠中，白 脂肪组织中的巨噬细胞浸润也降低（Wang等人，Biochem.J.，2009,425 :71-83)。也已证明 BRD4调节许多在炎症中涉及的基因。在LPS刺激的巨噬细胞中，BRD4抑制剂阻止炎症基因 (例如IL-1 或IL-6)的表达（Nicodeme等人，Nature，2010,468:1119-1123)。
[0009] BET蛋白也调节在动脉粥样硬化和炎症过程中发挥重要作用的ApoAl基因的表 达（Chung等人，J.Med.Chem，2011，54:3827-3838)。载脂蛋白Al(ApoAl)是高密度脂蛋 白（HDL)的主要组分，并且ApoAl的升高的表达导致增加的血液胆固醇水平（Degoma和 Rader，Nat.Rev.Cardiol.，2011，8 :266-277)。增加的HDL水平与动脉粥样硬化的风险降低 相关（Chapman等人，Eur.HeartJ.，2011，32 :1345-1361)。 现有技术
[0010] 用于查看现有技术的结构的命名由下图说明：
[0011]
【主权项】
1.通式I的化合物以及其多晶型物、对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、溶剂合 物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，
其中 X表示氧或硫原子，并且 A表示具有5或6个环原子的单环杂芳基环，或者表示苯基环，并且 Rla表示氢、卤素、氰基、羧基、氨基或氨基磺酰基， 或者 表不C1-C6-烷氧基X1-C3-烷氧基-C 1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C2-C 3-烷氧基X1-C6-烧 基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基-C 1-C6-烷基、N-(杂环基X1-C6-烷基、 N-(杂环基）-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C 6-烷基、羟基-C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C 6-烷基、齒 代-C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷基撰基或C1-C6-烷氧基撰基， 或者 表示单环杂环基，其具有3-8个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的取代 基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6+烷氧基-C ^C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烧 基氨基-C 1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C 1-C6-烷氧基、C3-Cltl-环烷基、苯基、卤代 苯基、苯基-C 1-C6-烷基、吡啶基、-NR6C( = 0)-R9、-c( = 0)-NR6R7、-c( = 0)-R8、-s(= 0)2-NR6R7、-S( = 0)-R9、-S( = 0)2-R9、-NH-S( = 0)2-R9和 / 或具有 3-8 个环原子的单环杂 环基， 或者 表示单环杂芳基，其具有5或6个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的 取代基单取代或多取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C 1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-烧 基、卤代-C1-C 6-烷基、1? 代-C1-C6-烷氧基、C3-Cltl-环烷基、-C ( = 0)_NR6R7、-C (= 0) -R8、-S ( = 0) 2-NR6R7、-S ( = 0) -R9、-S ( = 0) 2-R9、-NH-S ( = 0) 2-R9和 / 或具有 3-8 个环 原子的单环杂环基和/或具有5或6个环原子的单环杂芳基和/或就其本身而言可任选地 被卤素 、C1-C3-烷基和/或C1-C3-烷氧基单取代或多取代的苯基， 或者 表示苯基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨 基、羟基、氰基、硝基、羧基X1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基X 1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷 基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C 1-C6-烷基、-C( = 0)NR6R7、-C( = 0)R8、 C1-C3-烷基亚磺酰基、C1-C3-烷基磺酰基、-s ( = o)2nh2、C1-C3-烷基磺酰基氨基、C 1-C3-烷 基氨基磺酰基、C3-C6-环烷基氨基磺酰基、卤代-C 1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、轻 基-C 1-C6-烷基、C3-Cltl-环烷基和/或具有3-8个环原子的单环杂环基和/或单环杂芳基， 所述单环杂芳基具有5或6个环原子并且就其本身而言可任选地被选自以下的相同或不同 的取代基单取代或多取代：卤素、C 1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，并且 R11^P R lc;彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基和/或表示C ^C6-烷基、C1-C6-烷 氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C 1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C ltl-环烷基和 /或具有3-8个环原子的单环杂环基，并且 R2表示C「C3-烷基或三氟甲基或者C3-环烷基或C4-环烷基，并且 R3表不环丙基、C i_C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氨基、环丙基氨基或C1-C 3-烷基氨基，并且 R4和R 5彼此独立地表示氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氟、氯、溴、C ^C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、C 1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基或C 1-C6-烷基 氨基磺酰基， 或者 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C 1-C6-烷基氨基 羰基或C1-C6-烷基氨基磺酰基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多 取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C 1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷氧基-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、具有3-8个环原子的单环杂环基和/或具有5或6个环 原子的单环杂芳基，其中所述单环杂环基和单环杂芳基就其本身而言可任选地被C 1-C3-烷 基单取代， 或者 表示C3-Cltl-环烷基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代： 卤素、氨基、羟基、羧基、Cf C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基 氨基、氨基-C 1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C 6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C 6-烧 氧基和/或具有3-8个环原子的单环杂环基， 或者 表示单环杂芳基，其具有5或6个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的 取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C 1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C 6-烷基、C1-C6-烧 基氨基-C1-C 6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C 6-烷氧基、C3-Cltl-环烷基、-C( = 0) R8、-S ( = 0)2R9、-NR6R7和/或具有3-8个环原子的单环杂环基， 或者 表示单环杂环基，其具有3-8个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的取 代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、氧代、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C 1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-烧 基、羟基-C1-C 6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C 6-烷氧基、C3-Cltl-环烷基、-C ( = 0) R8、-S ( = 0)2R9、-NR6R7和/或具有3-8个环原子的单环杂环基， 或者 表示苯基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨 基、羟基、氰基、硝基、羧基X1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基X 1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷 基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、C1-C 6-烷基氨 基_C「C6-烷基、羟基_C「C6_烷基、1?代_C「C 6_烷基、1?代_C「C6_烷氧基、C3-Cltl-环烷基 和/或具有3-8个环原子的单环杂环基，并且 R6和R7彼此独立地表示氢、C ^C3-烷基、环丙基、二-C1-C3-烷基-氨基-C1-C 3-烷基或 氟吡啶基，并且 R8表不羟基、C fC6-烷基、卤代-CfC3-烷基、羟基-C 1-C3-烷基、CfC3-烷氧基-C 1-C3-烧 基、C3-C8-环烷基、苯基、具有3-8个环原子的单环杂环基或具有5或6个环原子的单环杂 芳基，其中苯基、杂芳基和杂环基可任选地被卤素、C 1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基单取代或二 取代，并且 R9表不氧、C ^C6-烷基或C1-C4-烷氧基， 条件是， 如果A表不苯基环并且R4和R 5彼此独立地表不氧、羟基、氛基、硝基、氣基、氣基撰基、 氟、氯、溴、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C 1-C6-烷基 氨基羰基或C1-C6-烷基氨基磺酰基，或者表示C 1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷基氨 基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C 6-烷基氨基羰基或C1-C6-烷基氨基磺酰基，其可任选地被选 自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C 1-C6-烷基、 CfC6-烷氧基X1-C6-烷氧基-C1-C 6-烷基X1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、具有3_8个 环原子的单环杂环基和/或具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述单环杂环基和单 环杂芳基就其本身而言可任选地被C 1-C3-烷基单取代， 则俨不表示氢、卤素、氰基、羧基、氨基或氨基磺酰基，或者不表示C rC6-烷氧基、 C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C 1-C3-烷氧基-C2-C3-烷氧基X1-C 6-烷基氛基、C1-C6-烷基撰基 氨基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-烷基、N-(杂环基）-C1-C 6-烷基、N-(杂环基）-C1-C6-烷氧基、 羟基-C1-C 6-烷基、羟基-C1-C6-烷氧基、1?代-C1-C 6-烷基、1?代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烧 基羰基或C 1-C6-烷氧基羰基，并且 其中所述条件不涵盖以下通式（I)的化合物，其中： A是苯基，并且R4是氢、氟、氯或溴，并且R 5是C ^C6-烷氧基，其被相同或不同的卤素取 代一次或多次，并且1^是卤素， 并且也不涵盖以下通式（I)的化合物，其中：A是苯基，并且R4是氢，并且-烷 氧基，其被相同或不同的具有3-8个环原子的单环杂环基和/或具有5或6个环原子的单环 杂芳基取代一次或多次，所述单环杂环基和单环杂芳基又可任选地被C 1-C3-烷基单取代， 并且R1^卤素。
2.权利要求1的通式⑴的化合物以及其多晶型物、对映体、非对映体、外消旋体、互变 异构体、溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，其中 X表示氧原子，并且 A表不苯基或批陡基环，并且 Rla表示氢、卤素、氰基、羧基、氨基或氨基磺酰基， 或者 表不C1X6-烷氧基X1-C3-烷氧基-C 1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-C2-C 3-烷氧基X1-C6-烧 基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基-C 1-C6-烷基、N-(杂环基X1-C6-烷基、 N-(杂环基）-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C 6-烷基、羟基-C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C 6-烷基、齒 代-C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷基撰基或C1-C6-烷氧基撰基， 或者 表示单环杂环基，其具有4-7个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的取 代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C1-C6-烷基、C 1-C6-烧氧 基、C1-C6-烷氧基-C 1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、卤代-C 1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C3-C ltl-环烷基、苯基、 卤代苯基、苯基-<：1-(：6-烷基、吡啶基、-顺 6(：( = 0)1?9、-(：( = 0)-顺6矿、-(：(=0)-1?8、-5(= 0)2-NR 6R7、-S( = 0)-R9、-S( = 0)2-R9、-NH-S( = 0)2-R9和 / 或具有 4-7 个环原子的单环杂 环基， 或者 表示单环杂芳基，其具有5或6个环原子并且可任选地被选自以下的相同或不同的 取代基单取代或多取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C 1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-烧 基、卤代-C1-C 6-烷基、1? 代-C1-C6-烷氧基、C3-Cltl-环烷基、-C ( = 0)_NR6R7、-C (= 0) -R8、-S ( = 0) 2-NR6R7、-S ( = 0) -R9、-S ( = 0) 2-R9、-NH-S ( = 0) 2-R9和 / 或具有 4-7 个环 原子的单环杂环基和/或具有5或6个环原子的单环杂芳基和/或就其本身而言可任选地 被卤素、C1-C 3-烷基和/或C1-C3-烷氧基单取代或多取代的苯基， 或者 表示苯基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨 基、羟基、氰基、硝基、羧基X1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基X 1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷 基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C 6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-c( = 0)NR6R7、C( = (^!^、(^-(^-烷 基亚磺酰基、C1-C3-烷基磺酰基、-S ( = o)2nh2、C1-C3-烷基磺酰基氨基、C 1-C3-烷基氨基磺 酰基、C3-C6-环烷基氨基磺酰基、卤代-C 1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基-C 1-C6-烷基、 C3-Cltl-环烷基和/或具有4-7个环原子的单环杂环基和/或单环杂芳基，所述单环杂芳基 具有5或6个环原子并且就其本身而言可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代 或多取代：??素、C 1-C3-烷基和/或C1-C3-烷氧基，并且 俨和R lc;彼此独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基，或者表示C ^C6-烷基X1-C6-烷氧 基、C「C6-烷氧基_C「C6_烷基、1?代-C1-C6-烷基、1?代-C 1-C6-烷氧基、C3-Cltl-环烷基和/ 或具有4-7个环原子的单环杂环基，并且 R2表不甲基、乙基或异丙基，并且 R3表不环丙基、C i_C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氨基、环丙基氨基或C1-C 3-烷基氨基，并且 R4和R 5彼此独立地表示氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氟、氯、溴、C ^C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、C 1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基或C 1-C6-烷基 氨基磺酰基， 或者 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C 1-C6-烷基氨基 羰基或C1-C6-烷基氨基磺酰基，其可任选地被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多 取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C 1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-烷氧基-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、具有4-7个环原子的单环杂环基和/或具有5或6个环 原子的单环杂芳基，其中所述单环杂环基和单环杂芳基就其本身而言可任选