用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的被烷基-酰胺取代的吡啶化合物的制作方法
【专利说明】用作IL-12、IL-23和/或IFNa应答调节剂的被烷基-醜 胺取代的化惦化合物 【技术领域】
[0001] 本发明设及通过作用于Tyk-2W引起信号转导抑制用于调节IL-12JL-23和/或 IFNa的化合物。本文提供被烷基酷胺取代的化晚化合物、包含该些化合物的组合物和其应 用方法。本发明进一步设及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗哺乳 动物的与IL-12、IL-23和/或IFNa调节有关的病症。 【【背景技术】】
[0002] 共有p40亚单位的异源二聚体细胞因子白细胞介素（IU-12和IL-23是通过活化 的抗原呈递细胞产生且在化1和化17细胞的分化和增殖中至关重要，化1和化17细胞是 两个在自体免疫中起关键作用的效应子T细胞谱系。比-23是由p40亚单位与独特的pl9 亚单位一起构成。比-23通过由IL-23R和IL-12R0 1构成的异源二聚受体起作用，它是 产生例如IL-17A、比-17F、IL-6和TNF-a等促炎细胞因子的化17细胞的存活和扩增所必 需的（McGeachy，M.J.等人，"ThelinkbetweenIL-23andThl7cell-mediatedimmune pathologies",Semin.Immunol.，19 ;372-376 (2007))。该些细胞因子在调节包括类风湿性 关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮的诸多自体免疫性疾病的病理学中至关重要。IL-12 除与IL-23共同含有p40亚单位外，也含有p35亚单位，并通过由IL-12R0 1和IL-12R0 2 构成的异源二聚受体起作用。比-12是Thl细胞发育和IFN丫分泌所必需的，IFN丫是通 过刺激血1C表达、B细胞类别转换成IgG亚类W及活化巨瞻细胞在免疫性中起重要作用的 细胞因子（Gracie，J.A.等人，"Interleukin-12inducesinterferon-gamma-dependent switchingofIgGalloantibodysubclass"，Eur.J.Immunol.，26 ; 1217-1221 (1996); Schroder，K.等人，"Interferon-gamma;anoverviewofsignals，mechanismsand functions，，，J.Leukoc.Biol.，75 (2) ;163-189 (2004))。
[0003] 含p40细胞因子在自体免疫中的重要性可通过w下发现来说明，在多发性硬化、 类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癖等模型中，缺乏p40、pl9或IL-23R的小鼠免 患疾病(Kyttaris,V.C.等人，"Cuttingedge;IL-23receptordeficiencyprevents thedevelopmentoflupusnephritisinC57BL/6-lpr/lprmice"，J.Immunol.， 184:4605-4609 (2010) ;Hong，K.等人，"IL-12,independentlyofIFN-gamma，playsa crucialroleinthepathogenesisofamurinepsoriasislikeskindisorder"， J.Immunol.，162:7480-7491 (1999) ;Hue，S.等人，"Interleukin-23d;rivesinnateand Tcell-mediatedintestinalinflammation",J.Exp.Med.，203:2473-2483 (2006) ;Qia， D.J.等人，"Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokine forautoimmuneinflammationofthebrain"，Nature，421 ;744-748 (2003) ;Murphy， C.A.等人，"Divergentpro-andanti-inflammatoryrolesforIL-23andIL-12in jointautoimmuneinflammation"，J.Exp.Med.，198 ; 1951-1957 (2003))。
[0004] 在人类疾病中，已在牛皮癖病灶中检测到p40和pl9的高度表达，且已在MS 患者的脑中的活跃病灶和活跃克罗恩病（化ohn's化sease)患者的肠粘膜中鉴别 出Thl7 细胞（Lee,E.等人，"Increasedexpressionofinterleukin23pl9and p40inlesionalskinofpatientswithpsoriasisvulgaris''，J.Exp.Med.，199 ; 125-130 (2004) ;Tzartos，J.S.等人，"Interleukin-17productionincentralnervous systeminfiltratingTcellsandglialcellsisassociatedwithactivedisease inmultiplesclerosis",Am.J.Pathol.，172 ;146-155(2008))。与非活跃SLE患者相 比，在活跃SLE患者中pl9、p40和p35的mRNA水平也显示出明显提高Oluang，X.等 人，"Dysregul过tedexpressionofinterleukin-23 过ndinterleukin-12subunits insystemiclupuserythematosuspatients''，Mod.民heumatol.，17 ;220-223 (2007))， 且来自狼疮患者的T细胞具有优势Thl表型CTucci，M.等人，"Overe邱ressionof interleukin-12andThelper1predominanceinlupusnephritis''，Clin.Exp. Immunol.，154 ;247-254 (2008))。
[0005] 此外，全基因组关联研究已鉴别出许多与慢性炎症和自体免疫性疾病相关的、 编码在IL-23和IL-12途径中发挥功能的因子的基因座。这些基因包括IL23A、IL12A、 IL12B、IL12服 1、IL12服2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3 和STAT4 化ees，C.W.等人，"New IBDgenetics；commonpathwayswithotherdiseases''，Gut，60 ;1739-1753 (2011); Tao，J.比 等人，"Meta-analysisofTYK2genepolymorphismsassociationwith susceptibilitytoautoimmuneandinflammatorydiseases''，Mol.Biol.民ep.， 38:4663-4672(2011) ;〇!〇，J?比等人，"Recentinsi組tsintothegeneticsof inflammatoryboweldisease''，Gastroenterology，140 ; 1704-1712 (2011))。
[0006] 实际上，抑制IL-12与IL-23二者的抗p40治疗臥及IL-23特异性抗pl9疗法 已显示可有效地治疗包括牛皮癖、克罗恩病和牛皮癖性关节炎在内的疾病中的自体免 疫（Leonardi，C.L.等人，"PHOENIX1studyinvestigators.Efficacyandsafetyof ustekinumab，ahumaninterleukin-12/23monoclonalantibody，inpatientswith psoriasis;76_weekresultsfromarandomized，double-blind，placebo-controlled trial巧HOENIXl)"，Lancet，371;1665-1674(2008) ;Sandborn，W.J.等人，"Ustekinumab Crohn'sDiseaseStudyGroup.ArandomizedtrialofUstekinumab，ahuman interleukin-12/23monoclonalantibody，inpatientswithmoderate-to-severe Crohn'sdisease"，Gastroenterology，135 ;1130_1141口008) ;Gottlieb，A.等人， "Ustekinumab，ahumaninterleukin12/23monoclonalantibody，forpsoriatic arthritis；randomized，double-blind，placebo-controlled，crossovertrial''，Lancet， 373 ;633-640(2009))。因此，可预期抑制比-12和IL-23作用的药物在人类自体免疫性病 症中具有治疗益处。
[0007]包括IFNa成员臥及IFN0、IFNe、IFNk和IFNo的I型干扰素（IFN)群组通 过异源二聚物IFNa/0受体（IFNAR)起作用。I型IFN对先天性和适应性免疫系统二者 具有多种效应，包括活化细胞和体液免疫应答二者臥及增强自体抗原的表达和释放（Hall， J.C.等人'"TypeIinterferons；crucialparticipantsindiseaseamplificationin autoimmunity",Nat.Rev.Rheumatol.，6 ;4〇-49 口010))。
[0008] 在患有可能致命的自体免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE)的患者中，已在大多数 患者中表明周边血单核细胞和受影响器官中的干扰素（IFN)-a(I型干扰素）的血清含量 增加或I型IFN调控基因的表达增加（所谓的IFNa签署）炬ennett，L.等人Z'lnte计eron andgranulopoiesissignaturesinsystemiclupuserythematosusblood，，，J.Exp. Med.，197;711-723 口003) ;Peterson，K.S?等人，"化aracterizationofheterogeneity inthemolecularpathogenesisoflupusnephrit