可作为激酶调节剂的经双环杂环取代的吡啶基化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及可作为激酶抑制剂（包括IRAK-4调节）的化合物。本文提供经双环 杂环取代的化晚基化合物、包含该些化合物的组合物及其使用方法。本发明另外关于适用 于治疗与激酶调节相关的病状的含有至少一种本发明化合物的药物组合物，W及抑制哺乳 动物体内激酶（包括IRAK-4)活性的方法。
【背景技术】
[0002] Toll/IL-1受体家族成员为炎症及宿主抗性的重要调节剂。Toll样受体（Toll likerec巧tor,化R)家族识别源自包括细菌、真菌、寄生虫及病毒的感染性生物体的分 子模式（于Kawai,T.等人，化1:脚日Immunol.,11:373-384(2010)中评述）。结合受体 的配位体诱发接附分子二聚化且将其募集至受体中称为TolVlL-1受体（TIR)结构域 的保守细胞质基元。除化R3W外，所有TLR均募集接附分子MyD88。IL-1受体家族亦 含有细胞质TIR基元且在配位体结合后募集MyD88(于Sims，J.E.等人，化化reRev. Immunol., 10:89-102(2010)中评述）。
[0003] 丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族成员经由与MyD88相互作用而募集至受体。 该家族由四个成员组成。若干条证据表明IRAK4在经由MyD88依赖性TLR及IL-1R家 族成员引发信号传导中具有关键且非多余的作用。结构资料证实IRAK4直接与MyD88 相互作用且随后募集IRAKI或IRAK2至受体复合物W便于下游信号传导（Lin,S.等 人，化Uire, 465:885-890(2010))。IRAK4直接磯酸化IRAKIW便于下游信号传导至 E3泛素接合酶TRAF6,导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1活化，随后NFKB路径及MAPK级 联活化（Flanneir,S.等人，Biochem.化armacol. , 80:1981-1991 (2010))。识别缺乏 IRAK4 表现的人类患者子集（Picard,C.等人，Science, 299:2076-2079 (2003))。来 自该些患者的细胞无法对除化R3W外的所有TLR促效剂W及对包括IL-10及IL-18 的IL-1 家族成员作出反应（Ku，C.等人，J.Exp.Med.，204:2407-2422 (2007))。小 鼠体内缺失IRAK4导致严重阻断比-1、比-18及除化R3W外的所有TLR依赖性反应 (Suz址i，N.等人，化Uire, 416:750-754 (2002))。相反，缺失IRAKI(Thomas,J.A.等人，J. Immunol., 163:978-984(1999) ;Swantek,J.L.等人，J.Immunol., 164:4301-4306(2000)) 或IRAK2 (Wan,Y.等人，J.Biol.Chem.，284:10367-10375 (2009))导致信号传导部分损失。 此外，IRAK4为激酶活性展示为引发信号传导所需的唯一IRAK家族成员。W激酶失活突 变体（邸KI)替代小鼠基因组中的野生型IRAK4削弱经由所有MyD88依赖性受体（包括 比-1、比-18及除化33W外的所有化时的信号传导化oziczak-Ho化ro,M.等人，J.Biol. Chem. ,282:13552-13560(2007) ;Kawagoe，T.等人，J.Exp.Med. ,204:1013-1024(2007);及 化aczek,J.等人，J.Biol.Chem.，283:31697-31705 (2008))。
[0004] 如与野生型动物相比，IRAK4邸KI小鼠在多发性硬化（Staschke，K.A.等 人，J.Immunol. ,183:568-577(2009))、类风湿性关节炎（Koziczak-Ho化ro，M. 等人，ArthritisMieum. ,60:1661-1671(2009))、动脉粥样硬化（Kim,T.W.等 人，J.Immunol., 186:2871-2880(2011)及Rek:hte;r,M.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm. ,367:642-648(2008))及屯、肌梗塞（Maekawa，Y.等人，Circulati on, 120:1401-1414(2009))的小鼠模型中展示极大降低的疾病严重性。如所述，IRAK4 抑制剂将阻断所有MyD88依赖性信号传导。MyD88依赖性化R已展示在多发性硬化、 类风湿性关节炎、屯、血管疾病、代谢综合征、败血症、全身性红斑狼疮、炎性肠病（包括 克罗恩氏病（化ohn'sdisease)及溃瘍性结肠炎）、自身免疫葡萄膜炎、哮喘、过敏、 I型糖尿病及同种异体移植排斥反应的发病机理中起作用化eo曲,B.等人，Trends Pharmacol.Sci. , 32:435-442(2011) ；Mann,D.L. ,Circ.Res. , 108 :1133-1145 (2011)； Horton,C.G.等人，MediatorsInflamm.,ArticleID498980(2010),doi:10. 1155/20 10/498980;Goldstein,D.R.等人，J.HeartLungTransplant.,24:1721-1729(2005) 及Cario，E.，Inflamm.BowelDis. ,16:1583-1597(2010))。已鉴别弥漫性大B细 胞淋己瘤中的致癌活性MyD88突变，其对IRAK4抑制作用具敏感性（Ngo,V.N.等 人，化Uire，470:115-121 (2011))。全基因组定序亦鉴别MyD88中与慢性淋己 性白血病相关的突变，表明IRAK4抑制剂亦可用于治疗白血病（Puente,X.S.等 人，化1:脚6, 475:101-105 (2011))。
[000引除阻断TLR信号传导W外，IRAK4抑制剂亦阻断藉由IL-1家族成员 的信号传导。已显示IL-1的中和在多种疾病中有效，包括痛风、痛风性关节 炎、2型糖尿病、自身炎性疾病（包括隐热蛋白（cryopyrin)相关周期性综合征 (Cryopyrin-AssociatedPeriodicSyn化omes，CAP巧、TNF受体相关周期性综合征 (TNFReceptorAssociatedPeriodicSyn化ome，TRAP巧、家族性地中海热（Familial MediterraneanF'ever，FMF)、成人斯蒂尔病（adultonsetstills))、全身性幼年型 特发性关节炎（systemiconset化venileidiopathicart虹itis)、中风、移植物 抗宿主病佑raft-versus-HostDisease,GVHD)、和缓性多发性骨髓瘤、复发性屯、包 炎、骨关节炎、肺气肿值inarello，C.A.，化r.J.Immunol.，41:1203-1217(2011)及 Couillin，I.等人，J.Immunol. ,183:8195-8202 (2009))。在阿兹海默氏病（Alzheimer's disease)的小鼠模型中，阻断IL-1受体改善认知缺陷、削弱T病变且减少寡聚形式 的淀粉状蛋白-0 化itazawa,M.等人，J.Immunol. , 187:6539-6549 (2011))。亦已 显示IL-1与适应性免疫有重要关联，驱使TH17效应T细胞子集分化（化ung，Y.等 人，Immunity, 30:576-587(2009))。因此，预测IRAK4抑制剂在TH17相关疾病中具有功 效，该些疾病包括多发性硬化、牛皮癖、炎性肠病、自身免疫葡萄膜炎及类风湿性关节炎 (Wilke,C.M.等人，TrendsImmunol., 32:603-661 (2011))。
[0006] 鉴于可受益于包含蛋白激酶调节的治疗的病状，即刻显而易见能够调节蛋白激酶 (诸如IRAK-4)的新颖化合物及使用该些化合物的方法可对许多患者提供实质性治疗益 处。
[0007] 本发明设及一类新颖的经杂环取代的化晚基化合物，发现其为蛋白激酶（包括 IRAK-4)的有效抑制剂。
【发明内容】
[0008] 本文提供发现的一般可描述为经杂环取代的化晚基化合物的激酶活性调节剂。
[0009] 本发明设及可作为IRAK-4抑制剂且适用于治疗增生性疾病、过敏性疾病、自身免 疫疾病及炎性疾病的式（I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶 剂合物或前药。
[0010] 本发明亦提供用于制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接 受的盐、溶剂合物或前药的方法及中间体。
[0011] 本发明亦提供包含药学上可接受的载剂及至少一种本发明化合物或其立体异构 体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药物组合物。
[0012] 本发明亦提供一种抑制IRAK-4的方法，其包含向需要此治疗的宿主给药治疗有 效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物 或前药。
[0013] 本发明亦提供一种治疗增生性、代谢性、过敏性、自身免疫及炎性疾病的方法，其 包含向需要此治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变 异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
[0014] 一优选实施方案为一种治疗炎性及自身免疫疾病的方法，其中治疗炎性疾病甚至 更优选。具体炎性及自身免疫疾病包括（但不限于）克罗恩氏病、溃瘍性结肠炎、哮喘、移 植物抗宿主病、同种异体移植排斥反应、慢性阻塞性肺病；格雷夫斯病佑raves'disease)、 类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、牛皮癖；CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病（a化It onsetstills)、全身性幼年型特发性关节炎（systemiconset化venileidiopathic art虹itis)、多发性硬化、神经病性疼痛、痛风及痛风性关节炎。
[0015] 一备选优选实施方案为一种治疗代谢性疾病的方法，该些代谢性疾病包括2型糖 尿病及动脉粥样硬化。
[0016] 本发明亦提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、 溶剂合物或前药，其为用于疗法中。
[0017] 本发明亦提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、 溶剂合物或前药的用途，其为用于制造用W治疗癌症的药物。
[0018] 随揭示内容继续，将W展开形式描述本发明的该些及其他特征。
[0019] 本发明实施方案的详细描述
[0020] 本文提供至少一种化学实体，其选自式（I)化合物：
[0021]
【主权项】
1.式（II)化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中： R1为： (a) 经0至4个Rla取代的C2_3羟烷基，其中Rla独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3、-〇CH3及环丙基； (b) 经0至7个Rla取代的C4_8烷基，其中Rla独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN-〇CH3 及环丙基； (c) -(CH2)2_4NHC(0) (Q-6烷基）、_(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (Q-6烷基）、_(CH2)2CH(CH3) NHCWCKC^烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CHUIKC^烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2)o^NS) 2 > - (CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2) 〇_! (C3_6i^ ^S), -(CH2)2ch(ch3)NHC(0) (CH2)H(C3_6氟环烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0)(。卜6羟烷基）、-(CH2)2CH