3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
【专利说明】3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-溴-6-氯咪挫并[1，2-b] 嘆的合成方 法。
[0002] (二）【背景技术】 2015. 4. 15公布的咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，6-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺的制备方法，其步骤为：带有机械搅拌和水浴的5L四口反应圆底瓶中，加入饱和氯化 铵（450ml)，加入四氢呋喃（900ml)，甲醇（1200ml)搅拌下有大量白色固体析出，补加水 (100mL)，搅拌下澄清，加入化合物I (45g，0. 22mol)，一次性加入锌粉（180g，2. 7mol)，反 应有明显放热，反应〇.5h后，HPLC显示反应完毕，停止反应，娃藻土过滤，反应液减压浓 缩，当没有明显的溶剂蒸出时，停止浓缩，冷却后挂掉内壁上的固体，过滤，得到颜色较深的 化合物TM粗品，乙醇洗涤干燥后得到目标化合物30g6-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺。
[0003] 2012年7月18号公布咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物及其作为PDElO抑制剂的用 途，步骤如下： 将溴（7. 9ml，154. 3mmol)加至 6-氯-嘆-3-基胺（20g，154. 3mmol)及碳酸氢 钠（25. 9g，308. 8mol)在甲醇（500ml)的搅拌悬浮液中。将混合物在室温搅拌16小时， 然后过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释并用饱和硫代硫酸钠溶液、水及饱和碳酸钠溶液清洗。分 离有机层，干燥（Na 2SO4),过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体1(24. 59g，64% )的棕色固 体，其无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS :208[M+H]+;Rt :0. 59分钟。
[0004] 将中间体 I (5g，24mmol)及 2_ 漠-1-环丙基-乙酬（15. 25g，93. 6mmol)的 混合物在80°搅拌16小时。将粗产物悬浮在二氯甲烷中并用碳酸氢钠饱和溶液清洗。分 离有机层，干燥（Na 2SO4),过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化（二氧化硅； 二氯甲烷在庚烷中40/60至100/0)。收集所需流分并真空浓缩，得到咪唑并[l，2-b]哒 嗪衍生物。
[0005] 在这类化合物中，3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪是有机合成的重要中间体，主要 用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面，该制备方法鲜少有文献记 载，不利于该产品及衍生物的研宄与发展，需要改进。
[0006](三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成 方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
[0007] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤： 以3_氨基_6_氯嘆、氯乙酸水溶液、N-溴代丁二酰亚胺为原料，3_氨基_6_氯嘆 与氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1 :〇. 8-5. 0, 3-氨基-6-氯哒嗪与N-溴代丁二酰亚 胺物质的量之比为1: 〇. 5-4. 3,在适当的溶剂中，于碱的作用下，于30-120°C连续反应生成 3_漠_6_氣味挫并[1，2_b] 嘆粗广品，经提纯后得到3_漠_6_氣味挫并[1，2_b] 嘆纯 品。
[0008] 本发明的3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，溶剂为乙腈，DMF，甲醇，乙 酸乙酯，乙醇，水中的一种或两种。
[0009] 本发明的3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，所述碱为碳酸氢钠，氢氧 化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。
[0010] 本发明的3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，反应物与溶剂的投料量 为(3-氨基-6-氯哒嗪(溶剂）=1:0. 5-9. 5,以上为重量之比。
[0011] 本发明的3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，提纯步骤为加入萃取剂萃 取，蒸发浓缩，重结晶。
[0012] 本发明的3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，重结晶的溶剂为乙酸乙 酯，乙醇，二氯甲烷，正己烷中的一种或两种。
[0013] 本发明的3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，氯乙醛水溶液中氯乙醛的 质量浓度为40%。
[0014] 本发明的3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪吡啶的合成方法，在30-120°C反应5-21 个小时。
[0015] 其反应为：
本发明的有益效果：本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金 属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另 外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等优势条件，此工艺易于推 广。
[0016] (四）【具体实施方式】 实施例1 : 在1000毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-嘆（38. 86g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（70.65g，360mmol)、碳酸氢钠（30.24g，360mmol)和200mL(158g)乙醇，开动磁力 搅拌器，反应瓶中的混合物在100°C下搅拌反应6小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯-哒 嗪反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（53. 39g，300mmol)，搅拌下再反应6小时，TLC和GC 检测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用用水和乙醇 重结晶得到纯广品3_溴_6_氯咪挫并[1，2_b] 嘆，滤液用乙酸乙醋萃取，旋蒸除去萃取 剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品3-溴-6-氯咪唑并[l，2-b]哒 嗪，干燥后，计算收率89. 52%，纯度98. 60%(HPLC)，核磁共振分析：1HnmRGOOHz, CDC13) δ : 7. 98 (s，1H)，7. 80 (s，1H)，7. 15 (s，1H)。
[0017] 实施例2 : 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-嘆（38. 86g，300mmol)，40%的 氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol)、碳酸氢钠（30.24g，360mmol)和 150mL(135g)乙酸乙 酯，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在100°C下搅拌反应6小时。TLC检测原料3-氨 基-6-氯-哒嗪反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（53. 39g，300mmol )，搅拌下再反应6小 时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用 用水和乙醇重结晶得到纯产品3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋 蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品3-溴-6-氯咪唑并 [1，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率76. 42%，纯度98. 73%(HPLC)。
[0018] 实施例3: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-嘆（38. 86g，300mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（70. 65g，360mmol)、碳酸氢钠（30. 2g，360mmol)和200mL(158g)乙腈，开动磁力 搅拌器，反应瓶中的混合物在ll〇°C下搅拌反应5. 5小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯-哒 嗪反应完毕，加入N-代丁二酰亚胺（53. 39g，300mmol)，搅拌下再反应6小时，TLC和GC检 测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用用水和乙醇重结 晶得到纯广品3_溴_6_氯咪挫并[1，2_b] 嘆，滤液用乙酸乙醋萃取，旋蒸除去萃取剂，得 到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，干 燥后，计算收率80. 27%，纯度98. 15% (HPLC)。
[0019] 实施例4: 在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-嘆（38. 86g，300mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（176. 63g，900mmol)、氢氧化钠（14. 40g，360mmol)和 200mL(158g)乙醇，开动磁 力搅拌器，反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应5. 5小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯-哒 嗪反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（53. 39g，300mmol)，搅拌下再反应6小时，TLC和GC 检测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用用水和乙醇重 结晶得到纯产品3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，