用于预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状(eps)的发病的方法
【专利说明】用于预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状 (EPS)的发病的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及用于预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状（EPS)的 发病的方法以及用于提供个体化医疗至患者的方法。本发明还涉及用于进行诊断和预测性 医学方法的试剂盒。
[0002] 发明背景
[0003] 抗精神病药物治疗诱发的锥体外系症状（EPS)是抗精神病药物的频发的和严重 的急性不良反应，其征兆可在开始药物治疗数天内形成。EPS是包括若干公认的综合征即帕 金森症、静坐不能、急性张力障碍和运动障碍的复杂表型。虽然该情况自前氯氮平时代已经 改善，但是EPS问题决没有消失；例如，在CATIE(具有精神分裂症的患者中抗精神病药物药 疗法的对照有效性）--大的有效性试验中，10. 5%的患者由于EPS-相关的原因停止其指 定药物治疗。
[0004] 虽然不清楚EPS潜在的准确机理，但是纹状体多巴胺D2受体（DRD2)阻断被认为 是主要原因。运动活动的基本控制由基底神经节承担，其主要成分是纹状体。在背部纹状 体中，多巴胺通过是否与多巴胺Dl受体（DRDl)或DRD2相互作用调节运动活动，导致两条 不同的投射路径（"直接"和"间接"路径），并且更重要地导致丘脑的相反刺激。根据此模 型，多巴胺通过增加直接路径的活动和伴随地通过抑制间接路径促进运动活动。
[0005] 若干研宄已尝试确定形成EPS的潜在风险因素，比如年龄小、男性和精神病学诊 断，尤其是心境障碍。还测试了药物遗传学标记（Zhang和Malhotra, 2011，Expert Opin Drug Metab Toxicol 7:9-37)。虽然一些遗传性变型对EPS出现可能具有显著的作用 (Gass0 等，2009, Pharmacogenomics J 9:404-10 ;Greenbaum 等，2009, Pharmacogenomics J9:103-10)，但是没有单一因素可预测此现象。
[0006] Almoguera 等[2012,Pharmacogenomics J. doi:10. 1038/tpj. 2011. 57 (Epub ahead of print Jan 3 2012)]描述了在具有精神分裂症的患者中若干基因中的遗传性 变型与由利培酮引起的不良作用的关联。先前已经关于预测患者响应利培酮或不良作用 的能力描述了所有分析的基因变型。Almoguera等进一步公开了 ADRB2基因变型16Gly、 SLC6A4L/S、SLC6A4 S/S和DRD3 9Gly与用利培酮治疗的患者中的性不良事件、嗜眠、EPS和 体重增加的发病相关。
[0007] WO 2011/148379描述了与帕金森症和其他抗精神病药物诱导的EPS的抗性相关 的基因型，特别是基因 ZFPM2中的rsl2678719 SNP和基因 RGS2中的rs4606 SNP。
[0008] WO 2007/144874描述了与由抗精神病药物诱导的EPS的抗性相关的基因型，尤其 是 rs2179652、rsl933695、rs2746073、rs4606、rsl819741 和 rsll52746 SNP。而且，该文献 确定了与EPS的发病或恶化的遗传素因相关的基因型。与EPS相关的基因变型是RGS2基 因。
[0009] Xu 等（2007, J. Clin. Psychiatry，68:1358-67)描述了基因 AKTl 中的 rs3803300 SNP和由与精神分裂症的发病相关的所述基因中的5个SNP组成的单倍型的识别。但是， rs3803300 SNP和单倍型都不显示与EPS的发病具有任何关系。
[0010] 因此，本领域仍需要允许预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的方 法。
[0011] 发明简述
[0012] 本发明的作者首次确定了一组单核苷酸多态性（SNP)，其提供在正在接受用抗精 神病药物治疗的患者中锥体外系症状（EPS)的发病的预测的可靠方法。例如，如在本申请 的实施例1中所显示，rsll30214、rs456998、rs7211818和rsl053639 SNP的一些等位组合 预测受试者发展为EPS的高风险，而其他等位组合预测受试者发展为EPS的低风险。
[0013] 因此，在第一方面，本发明涉及用于预测由受试者中基于抗精神病药物的治疗诱 导的锥体外系症状（EPS)的发病的方法，包括
[0014] i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rsll30214、rs456998、 rs7211818和rsl053639单核苷酸多态性（SNP)的序列，和
[0015] ii)基于所述SNP的序列预测所述受试者发展为EPS的风险。
[0016] 在另一方面，本发明涉及用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以 接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法的方法，包括
[0017] i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rsll30214、rs456998、 rs7211818 和 rsl053639 SNP 的序列，和
[0018] ii)基于所述SNP的序列，选择所述受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病 药物的疗法。
[0019] 在另一方面，本发明涉及用于选择基于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用 抗精神病药物可治疗的疾病的受试者的方法，包括
[0020] i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rsll30214、rs456998、 rs7211818 和 rsl053639 SNP 的序列，和
[0021] ii)基于所述SNP的序列，选择基于合适的抗精神病药物的疗法，
[0022] 其中所述抗精神病药物选自基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法和基于任 何抗精神病药物的疗法。
[0023] 在另一方面，本发明涉及包括适于确定rsll30214、rs456998、rs7211818和 rsl053639 SNP的序列的试剂的试剂盒，其中所述试剂包括DNA或RNA探针。
[0024] 在另一方面，本发明涉及包括适于确定rsll30214、rs456998、rs7211818和 rsl053639 SNP的序列的试剂的试剂盒用于基于rsll30214、rs456998、rs7211818和 rsl053639 SNP的序列预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的用 途。
[0025] 在另一方面，本发明涉及用于治疗受试者中用抗精神病药物可治疗的疾病的低 DRD2阻断效价抗精神病药物，其中已经使用用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的 受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法的方法选择了所述受试者。
[0026] 在另一方面，本发明涉及 rsll30214、rs456998、rs7211818 和 rsl053639 SNP 用于 预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病，用于选择患有用抗精神病药 物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法或用于选择基 于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者的用途。
[0027] 发明详述
[0028] 本发明的作者首次确定了一组单核苷酸多态性（SNP)，其提供在正在接受用抗精 神病药物治疗的患者中锥体外系症状（EPS)的发病的预测的可靠方法。
[0029] 发明人进行了研宄，其中为了九种SNP筛选了接受基于抗精神病药物的疗法的 241位精神疾病患者，并且研宄它们对EPS风险的贡献。他们发现rsl 130214、rs456998、 rs7211818和rsl053639 SNP的组合是统计上显著的。此发现向在用抗精神病药物可治疗 的疾病的治疗中EPS的新的遗传预测因子打开了门，帮助医师设计受试者的个体化疗法。 基于这些发现，发明人开发了本发明的方法，现在将对其详细描述。
[0030] 为避免疑义，本发明的方法不涉及在人或动物体上实施的诊断。本发明的方法优 选地在先前已经从受试者移除的样品上进行。以下描述的本发明的试剂盒可以包括从受试 者提取样品的工具。
[0031] 用于预测#试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的方法
[0032] 在第一方面，本发明涉及用于预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的 EPS的发病的方法（在下文中称为"本发明的第一方法")，包括
[0033] i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rsll30214、rs456998、 rs7211818和rsl053639单核苷酸多态性（SNP)的序列，和
[0034] ii)基于所述SNP的序列，预测所述受试者发展为EPS的风险。
[0035] 本f伸用的术语"预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状（EPS)的 发疽"指的是由于基于抗精神病药物的治疗的结果患者发展为EPS的可能性。通过为任何 具体患者选择最适当的治疗方式，本发明的预测性方法临床上可用于做出治疗决策。本发 明的预测性方法是预测患者是否有可能发展为有利地响应治疗方案一一比如基于抗精神 病药物的治疗一一的EPS的有价值的工具。该预测可以包括预后因素。
[0036] 如本领域技术人员将理解，该预测，虽然优选对待评估的100%的受试者正确，但 是不需要对待评估的100%的受试者正确。但是该术语要求受试者的统计学上显著的部分 可以被识别为具有给定结果的增加的概率。使用各种熟知的统计评估工具，例如，置信区间 的测定、P-值测定、交叉验证分类率等本领域技术人员可毫不迟疑地确定受试者是否是统 计学上显著的。细节见Dowdy和Wearden, Statistics for Research, John Wiley&Sons, New York 1983。优选的置信区间为至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至 少95%。P-值优选地为0.01、0. 005或更低。
[0037] 如本文所使用的术语"锥体外系症状"或"EET或"锥体外系副作用（EPSE) "指 的是对运动控制的各种作用，包括作为摄入抗精神病药物的结果所患有的急性张力障碍反 应、假帕金森病、静坐不能（不能坐着不动）、震颤、不随意重复性躯体运动（迟发性运动障 碍）。通常使用Simpson-Angus评定量表评价EPS。该量表包含10个项目：步态、落臂、摇 肩、肘强直、腕强直、腿的摆动、头下垂、眉间轻敲、颤抖和流涎。每个项目在0和4之间评价。 通过将项目加起来并且除以10获得总得分。至多0. 3的分数被认为是在正常范围内。
[0038] 术语"追症"或"症法"包括任何方法、动作、应用、疗法等，其中向包括人类的受试 者提供医疗救助，目的是在治疗中直接地或间接地改善受试者的病情，或延缓受试者中病 情或障碍的进展，或减轻疾病或障碍的至少一种症状。如本文所使用，术语"基于抗精神病 药物的治疗"或"基于抗精神病药物的疗法"指的是包括至Φ-种抗精神病药物的仵何治疗 或疗法。
[0039] 如本文所使用，术语"抗精神病药物"或"安定药"指主耍用于控制精神病(包括妄 想或幻觉，以及思维障碍），并且越来越多地被用于非精神病障碍的控制的精神疾病药物。 抗精神病药物被设计为具有解剖治疗化学（Anatomical Therapeutic Chemical) (A