一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种烯烃的1，2-双（三氟甲基）化反应方法，更特别地涉及一种联苯 基烯烃化合物的三氟甲基化方法，属于有机中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机活性基团中，三氟甲基是一种非常有用的结构修饰官能团，其具备改善化 合物的亲脂性、代谢活性以及生物利用度等的能力，因而受到了各领域的广泛关注。
[0003] 现有技术中已经报道了许多种有关三氟甲基化修饰的反应方法，例如：
[0004]早在 2〇 多年前，Yu.M.Pustovit等人（"Reactionsofcycloalkanecarboxylic acidswithSF4.I.Fluorinationofcyclopropanepolycarboxylicacidswith SF4"JournalofFluorineChemistry, 1994, 69, 225-229)报道了一种采用 5卩4氟化环烷 烃羧酸的反应工艺。
[0005]GaryA.Molander等（"DiastereoselectiveSynthesisofVicinally Bis(trifluoromethylated)AlkylboronCompoundsthroughSuccessiveInsertionsof 2, 2, 2-Trifluorodiazoethane"，Angew.Chem.Int.Ed.，2014, 53, 14181-14185)公开了一种 双（三氟甲基）化烷基硼化合物与2, 2, 2-三氟重氮乙烷的连续插入反应，其反应式如下：
[0006]
[0007]GaoBing等（"AgF-MediatedF1uorinativeHomocoup1ing〇f gem-Difluoroalkenes"，OrganicLetters, 2014, 16, 102-105)公开了 一种氣化银催化的 00 _二氟苯乙烯衍生物的偶联反应，其反应式如下：
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[0009] 如上所述，尽管现有技术报道了多种三氟甲基化反应的方法，但这些反应仍存在 一些缺陷，例如使用剧毒试剂SF4、或者物料的转化率不高，又或者反应的时间较长等等，从 而导致这些方法在工业应用时存在诸多的不便之处。
[0010] 有鉴于此，本发明旨在开发一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化反应方法，从而 实现了目标产物的最大化，且该方法较为简单，具有良好的工业应用前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化反 应方法。
[0013] 更具体地，本发明涉及一种下式（III)化合物的合成方法，
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[0015] 所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂、氧化剂和促进剂的 存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，从而得到所述（III)化合物，
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[0017] 其中，R为H、CfC6烷基、C「(：6烷氧基或卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含义是指上述定义的所述c 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br或I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为钯化合物与三氟甲磺酸盐的混 合物，其中，所述钯化合物与三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:2-3,例如可为1:2、1:2. 5或1:3。[0022] 其中，所述钯化合物为Pd(TFA)2 (三氟乙酸钯）、Pd(PhCN)2C12(二（氰基苯）二氯 化钯）、Pd(acac) 2 (乙酰丙酮钯）、Pd(PPh3) 4 (四（三苯基）膦钯）、Pd(dba) 2 (双（二亚苄 基丙酮）钯）、Pd(0Ac)2(乙酸钯）中的任意一种，最优选为Pd(dba)2。
[0023] 其中，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸锌或三氟甲 磺酸镱中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸镱。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、乙酸银、间氯过氧苯 甲酸、过硫酸铵等中的任何一种，最优选为乙酸银。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为N-正丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷 磺酰）亚胺盐、1- 丁基-2, 3-二甲基咪唑双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐或1-苄基-3-甲基咪 唑双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲 烷磺酰）亚胺盐。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:0.2的聚乙二醇与 15-冠-5的混合物。
[0027] 所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的 选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为 1:0. 05-0. 09,即所述式（I)化合物的摩尔用量与钯化合物和三氟甲磺酸盐两者的摩尔用 量之和的比为1:0. 05-0. 09,例如可为1:0. 05、1:0. 07或1:0. 09。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与氧化剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0. 2-0. 3， 例如可为 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70°C，例如可为50°C、60°C或70°C。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10 小时。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应完毕后，过滤，调节 滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出 有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3 的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0035] 如上所述，本发明提供了一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化反应方法，从而得 到了三氟甲基取代的联苯基化合物，所述方法通过催化剂、促进剂、有机溶剂等的综合选择 与协调，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业 化生产潜力。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0037] 如下的所有实施例中，反应式均如下：
[0038]
[0039] 该化合物的表征数据如下：
[0040]4NMR(CDC13, 400MHz) :S7. 67-7. 61 (m，4H)，7. 49-7. 43 (m，2H)，7. 41-7. 35 (m，3H) ，3. 76-3. 66 (m，1H)，2. 97-2. 75 (m，2H)。
[0041]HRMS(ESI) ([M+H]+) :318. 08〇
[0042] 实施例1
[0043] 在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂（为体积比为1:0.2的聚乙二醇与 15-冠-5的混合物）中，加入lOOmmol上式⑴化合物、250mmol上式（II)化合物、5mmol 催化剂（为1. 25mmol?(1(此&)2与3. 75mmol三氟甲磺酸镱的混合物）、10mmol氧化剂乙酸 银和20mmol促进剂N-正丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐，然后升温至50°C， 并在该温度下搅拌反应10小时。
[0044] 反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振 荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过 200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式 (III)化合物，产率为93. 8%。
[0045] 实施例2
[0046] 在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂（为体积比为1:0.2的聚乙二醇与 15-冠-5的混合物）中，加入lOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、7mmol 催化剂（为2mmol?(1(此&)2与5mmol三氟甲磺酸镱的混合物）、15mmol氧化剂乙酸银和 25mmol促进剂N-正丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐，然后升温至60°C，并在 该温度下搅拌反应8小时。
[0047] 反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振 荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过 200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式 (III)化合物，产率为93. 5%。
[0048] 实施例3
[0049] 在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂（为体积比为1:0.2的聚乙二醇与 15-冠-5的混合物）中，加入lOOmmol上式⑴化合物、250mmol上式（II)化合物、9mmol 催化剂（为3mmol?(1(此&)2与6mmol三氟甲磺酸镱的混合物）、12mmol氧化剂乙酸银和 30mmol促进剂N-正丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐，然后升温至70°C，并在 该温度下搅拌反应6小时。
[0050] 反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振 荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过 2