一种r-4-溴苦杏仁酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化学法拆分制备手性化合物的方法，尤其涉及一种以R-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备R-4-溴苦杏仁酸的方法。
【背景技术】
[0002]4-溴苦杏仁酸作为一种手性α羟基羧酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域具有重要的应用。但是目前研究中，关于4-溴苦杏仁酸的拆分报道则较为少见，所以如何制备R-4-溴苦杏仁酸成为本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003]1.本发明采用R-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备R-4-溴苦杏仁酸。发明操作如下:(I)原料4-溴苦杏仁酸加入到醇溶剂中，搅拌、加热，一定温度下滴加拆分剂R-1-萘乙胺，滴加完后，回流条件反应一定时间，降温、结晶、抽滤得4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，将所得盐溶于一定量的醇溶剂中重结晶进行纯化；(2)步骤I所得重结晶盐，溶解于一定量的水中，加酸液调节PH值至1-3，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩得R-4-溴苦杏仁酸；(3)将拆分及重结晶母液蒸除醇后与酸化处理的残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩可回收拆分剂R-1-萘乙胺。
[0004]根据所述本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-溴苦杏仁酸的1.0-2.0倍；拆分及重结晶反应所用醇为甲醇或乙醇；盐酸解处理时，所用酸为盐酸或硫酸；步骤2及步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；拆分剂R-1-萘乙胺可通过步骤回收，碱化回收过程中所用碱可为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
[0005]使用本发明制备R-4-溴苦杏仁酸，R-4-溴苦杏仁酸相对于消旋4-溴苦杏仁酸的收率可以达到40%以上，且可以实现产品的ee值大于99%。
[0006]同时，本发明还具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产R-4-溴苦杏仁酸。
[0007]具体实施方法:
实施例1
(1)4-溴苦杏仁酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入150ml甲醇和150ml水，配制成反应所需溶剂。再往釜内加入23.0g消旋4-溴苦杏仁酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加R-1-萘乙胺18.0g。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品R-4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐18.lg。将所得18.lgR-4-溴苦杏仁酸的R_l_萘乙胺盐加入到以170ml的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐16.8g。
[0008](2 )酸解盐获得R-4-溴苦杏仁酸
将上步所得R-4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐16.8g溶解于300ml水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入10ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-4-溴苦杏仁酸9.6g，收率为41.7%，且检测R-4-溴苦杏仁酸的ee值为99.5%。
[0009](3)回收R-1-萘乙胺
将拆分4-溴苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得R-4-溴苦杏仁酸的水层集中在一起，使用40%Na0H溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入200ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用10ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-1-萘乙胺16.5g，回收率为 91.7%。
[0010]实施例2
(1)4-溴苦杏仁酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入10ml乙醇和200ml水，配制成反应所需溶剂。再往釜内加入23.0g消旋4-溴苦杏仁酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加R-1-萘乙胺20.0g。滴加完毕，回流条件反应I小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品R-4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐19.4go将所得19.4gR-4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐加入到以180ml的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐18.1KG。
[0011](2)酸解盐获得R-4-溴苦杏仁酸
将上步所得R-4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐18.1g溶解于300ml水中，滴加Imol/L的硫酸溶液调节值至4，往体系中加入200ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用10ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-4-溴苦杏仁酸10.3g，收率为44.8%，且检测R-4-溴苦杏仁酸的ee值为99.4%。
[0012](3)回收R-1-萘乙胺
将拆分4-溴苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得R-4-溴苦杏仁酸的水层集中在一起，使用氨水溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入300ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用10ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-1-萘乙胺18.4g，回收率为92.0%。
【主权项】
1.一种R-4-溴苦杏仁酸的制备方法，其具体操作如下:(I)原料4-溴苦杏仁酸加入到醇溶剂中，搅拌、加热，一定温度下滴加拆分剂R-1-萘乙胺，滴加完后，回流条件反应一定时间，降温、结晶、抽滤得4-溴苦杏仁酸的R-1-萘乙胺盐，将所得盐溶于一定量的醇溶剂中重结晶进行纯化；(2)步骤I所得重结晶盐，溶解于一定量的水中，加酸液调节PH值至1-3，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩得R-4-溴苦杏仁酸；(3)将拆分及重结晶母液蒸除醇后与酸化处理的残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩可回收拆分剂R-1-萘乙胺。2.根据权利要求1所述一种R-4-溴苦杏仁酸的制备方法，其特征在于:本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-溴苦杏仁酸的1.0-2.0倍。3.根据权利要求1所述一种R-4-溴苦杏仁酸的制备方法，其特征在于:拆分及重结晶反应所用醇为甲醇或乙醇。4.根据权利要求1所述一种R-4-溴苦杏仁酸的制备方法，其特征在于:盐酸解处理时，所用酸为盐酸或硫酸。5.根据权利要求1所述一种R-4-溴苦杏仁酸的制备方法，其特征在于:步骤2及步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。6.根据权利要求1所述一种R-4-溴苦杏仁酸的制备方法，其特征在于:拆分剂R-1-萘乙胺可通过步骤回收，碱化回收过程中所用碱可为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种拆分制备R-4-溴苦杏仁酸的方法。本发明是以R-1-萘乙胺为拆分剂在醇溶剂中拆分4-溴苦杏仁酸，得R-4-溴苦杏仁酸的拆分剂对映体盐，重结晶后，将盐酸化得R-4-溴苦杏仁酸；含有R-1-萘乙胺的所有残液合并碱化后可以回收R-1-萘乙胺。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高的、拆分剂可以回收再利用等优点，极其适合工业化生产R-4-溴苦杏仁酸。
【IPC分类】C07B57/00, C07C51/02, C07C59/56
【公开号】CN105085244
【申请号】CN201510544761
【发明人】彭静
【申请人】彭静
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月31日