3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种有机物合成方法，特别是咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方 法，属于有机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 咪唑并[1，2_a]吡啶类衍生物是一种具有显著生物活性的杂环化合物，具有抗 菌、抗病毒、抗结核的性质，是VEGFR2激酶、IGF-IR酪氨酸激酶和ASKl的抑制剂，还具有抗 癫痫病的活性。咪唑并[1，2-a ]吡啶类衍生物存在于天然产物中，同时是药理学上重要的 有机分子。其中典型的化合物包括阿吡坦、唑吡坦、咪洛芬、奈可吡坦和甲磺苯咪啶。对于 咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物的合成，人们研发了多种化学合成方法和路线。例如，以硝 基苯乙烯与2-氨基吡啶为原料，以N取代的2-氨基吡啶为原料，以2-氨基吡啶与丙酮，以 2_氨基吡啶与丙酮，或以多组分的2-氨基吡啶、芳香醛和异腈为原料，或以多组分的2-氨 基吡啶、芳香醛和端炔为原料合成咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物。在咪唑并[1，2-a]吡啶 类衍生物的合成中，报道的3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法有限。2012年， Yan等报道在溴化亚铜催化下，用空气作为氧化剂，2-氨基吡啶和硝基烯烃在％ A二甲基 甲酰胺（DMF)中反应得到了 3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物（J. Org. Chem.，2012， 77，2024 - 2028)，其反应式如下：
2014年，Xu等人报道用四丁基碘化铵（TBAI)作催化剂，叔丁基氢过氧化物（TBHP)作 氧化剂，DMF作溶剂，2-氨基吡啶和硝基烯烃氧化耦合得到了 3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶 衍生物（Synlett，2014，25，718 - 720)，其反应式如下：
Telvekar等人报道，在二氯碘化钠水溶液作用下，2-氨基P比啶和硝基稀经在DMF中反 应得到了 3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物（Synlett，2014，25，2636 - 2638)，反应式 如下：
2015年，Itoh等报道在碘催化下，2-氨基吡啶和硝基烯烃在二甲基亚砜（DMSO)中 用双氧化做氧化剂反应合成了 3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶化合物（RSC Adv.，2015，5， 9591 - 9593)，反应式如下：
2012年，Yan等报道在溴化亚铜催化下，用空气作氧化剂，2-氨基吡啶、醛和硝基甲 烷三组分反应得到了 3-硝基咪唑并[l，2-a]吡啶衍生物，但反应中用到大量硝基甲烷 (Chem. Asian J. 2012, 7, 2028 - 2031) 〇
[0003] 如上所述，虽然现有技术中公开了制备3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的多种 方法，但上述不同的合成方法存在一些缺陷，如使用了有害、不可重复使用的有机溶剂，反 应时间长，或者产物收率较低，或使用了价格昂贵的并且不可回收的催化剂，不利于工业化 生产。因此针对以上合成方法中的不足，有必要对现有合成方法进行改进。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种原料易得、溶剂可回收利用、反应条件温和的3-硝基咪 唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法。
[0005] 本发明的方法包括以下步骤： 以硝基甲烷、2-氨基吡啶及其衍生物和芳香醛为原料，以磁性碳纳米管负载的铜为催 化剂，在反应溶剂中，按照硝基甲烷、2-氨基吡啶、芳香醛、催化剂摩尔比为I. 1 :1 :1 :0. 05， 在60-80°C条件下反应2-6小时，制得3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶。其反应式如下：
本发明的合成方法，催化剂中的铜为氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸亚铜、碘化亚铜、硫氰化 亚铜、三氟甲磺酸亚铜、氰化亚铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、硫氰化铜、醋酸铜、硫酸铜、三氟 甲磺酸铜、乙酰丙酮铜中的任意一种或多种。
[0006] 本发明的合成方法，催化剂中的磁性载体为Fe304、Fe203、NiFe02、CoFe02、 ZnFe02、CuFe02、CuFe204中的任何一种或多种。
[0007] 本发明的合成方法，催化剂中的碳纳米管为单壁碳纳米管、双壁碳纳米 管、多壁碳纳米管、功能化多壁碳纳米管中的任何一种或多种。
[0008] 本发明的合成方法，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMS0)、 1，4-二氧六环、乙醇、乙腈、甲苯、聚乙二醇中的任何一种或多种，最优选的溶剂为聚乙二醇 400，此外，反应溶剂的量没有特别限制。
[0009] 本发明的合成方法，反应温度优选80°C。
[0010] 本发明的合成方法反应时间优选6小时。
[0011] 本发明取得的有益效果如下： 本发明采用的反应原料、溶剂廉价易得，催化剂易于制备。通过多组分一步反应完成得 到目标产物，操作步骤少。催化剂只需通过外加磁场就可以分离，可以重复使用，不存在金 属残留的风险。反应条件温和，易于对产物 结构进行拓展。适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0012] 以下实施例对本发明的技术方案给以进一步说明，但本发明的保护范围并不限 于此。
[0013] 实施例1 本实施例为3-硝基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成，以硝基甲烷、2-氨基吡啶和 苯甲醛为原料，其反应式如下：
实验步骤：2-氨基P比啶（1.0 mmol)、苯甲醛（1.05 mmol)、硝基甲烧（1.1 mmol)和 CoFe204/CNT_Cu纳米粒子（0. 05 mmol)加到PEG 400(5 ml)中，在80°C下搅拌适当的时间。 在反应完成后（通过薄层色谱监测），将反应的混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（3X10mL) 萃取，催化剂磁性回收。有机层用MgSO 4干燥并减压蒸馏浓缩。粗产物通过柱层色谱纯化 得到目标产物（产率95%)。
[0014]产物数据：黄色固体，熔点：176-177。C; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) S 7.31-7.28 (m, 1H), 7.51 (t,J= 3.0Hz, 3H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.85 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 9.53 (d, /= 7.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125MHz) 8 116.5, 118.3, 128.16, 128.20, 128.9, 130.1, 130.2, 130.9, 131.9, 145. 2, 150. 3 ppm. 实施例2 本实施例为3-硝基-2-(4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成，以硝基甲烷、2-氨 基吡啶和4-甲基苯甲醛为原料，其反应式如下：
实验步骤：2-氨基P比啶（1.0 mmol)、4-甲基苯甲醛（1.05 mmol)、硝基甲烧（1.1 mmol)和CoFe2O4-CNT-Cu纳米粒子（0. 05 mmol)加到PEG 400中，在80°C下搅拌适当的时 间。在反应完成后（通过薄层色谱监测），将反应的混合物冷却至室温，用EtOAc (3 X IOmL) 萃取。有机层用MgSO4干燥并减压蒸馏浓缩。粗产物通过柱层色谱纯化得到目标产物（产 率 92%)。
[0015]产物数据：黄色固体，熔点：201-202。C; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) S 2.45 (s, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.32 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.65 (t, / = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (d, /= 8.0 Hz, 3H), 9.52 (d, /= 7.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125MHz) 8 21.6, 116.3, 118.2, 128.2, 128.9, 129.9, 130.0, 130.8, 140.6, 145.2, 150.5 ppm. 实施例3 本实施例为3-硝基-2-(4-甲氧基苯基）-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成，以硝基甲烷、 2_氨基吡啶和4-甲氧基苯甲醛为原料，其反应式如下：
实验步骤：2_氨基P比啶（1.0 mmol)、4-甲氧基苯甲醛（1.05 mmol)、硝基甲烧（1.1 mmol)和CoFe2O4-CNT-Cu纳米粒子（0. 05 mmol)加到PEG 400中，在80°C下搅拌适当的时 间。在反应完成后（通过薄层色谱监测），将反应的混合物冷却至室温，用EtOAc (3 X IOmL) 萃取。有机层用MgSO4干燥并减压蒸馏浓缩。粗产物通过柱层色谱纯化得到目标产物（产 率 88%)。
[0016] 产物数据：黄色固体，熔点：171-172。C; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) S 3. 90 (s，3H)，7. 04 (d，/ = 9. 0 Hz, 2H)，7. 28-7. 25 (m，1H)，7. 67-7. 63 (m，1H)，7. 82 (d