一种盐酸吗啉脒胍的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成领域，尤其是一种盐酸吗啉脒胍的合成方法。
【背景技术】
[0002]吗啉脒胍，又称吗啉胍，俗称“病毒灵”，作为一种抗病毒化学原料药，能够抑制细胞内某些病毒的繁殖。主要用于病毒性流行感冒的防治、腮腺炎、水痘、带状疱疹、疱疹性口腔炎等病毒性疾病，也可用于畜牧水产及农药等行业，有着广泛的用途。作为药物时该化合物通常以盐酸吗啉脒胍的形式生产，能够通过抑制细胞内某些病毒的DNA和RNA聚合酶的合成，来抑制病毒的繁殖，对包括甲型H1N1流感、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒、鼻病毒、腺病毒等均有抑制作用；临床主要用于呼吸道感染、流感、流行性腮腺炎、水痘、扁平疣等疾病的治疗。也可用于畜牧水产及农药行业，七十年代，德国首先将盐酸吗啉脒胍用作植物杀虫剂，研究表明化合物的活性高低与添加的农药和植物生长调节激素有关。随着社会及科技的不断发展，盐酸吗啉脒胍的用途越来越广泛，需求量也越来越大。因此，有必要对其合成进行研究。
[0003]目前，盐酸吗啉脒胍合成的主要工艺路线有以下三种:
[0004](1)传统溶剂合成法:通常利用吗啉盐酸盐和双氰胺在不同的溶剂(甲苯，1，4_二氧六环、四氢呋喃等)下反应，直接获得盐酸吗啉胍(Tsitsa，P.et al.European Journalof Medicinal Chemistry,28,1993,149-158；Feichtinger R,Heather C E,Sings L,etal.Journal of Org.Chem.[J].1998,63:3804-3805)。有报道利用微波加热的方法可以有效降低此类合成的反应温度(Pascal，D.et al.Tetrahedral ,69,2013,3867-3871)。由于吗啉的价格较贵，采用此方法合成时，在实验过程中加入的吗啉需要过量，并且反应时间长，反应成本高，工艺复杂。用二乙醇胺合成吗啉盐酸盐，再缩环得到吗啉，最后再与双氰胺反应生成盐酸吗啉脒狐(Gattow，G.,Kuhlmann,T.,Zeitschrift fuer AnorganischeundAllgemeine Chemie.1982,494:134-138)。其原料简单，操作简便，但是在第一步中合成吗啉的产率极低。
[0005](2)熔融反应法:以吗啉和盐酸为原料合成吗啉盐酸盐，使其与双氰胺在熔融状态下反应得到盐酸吗啉脒胍(方文彦.吗啉脒胍盐酸盐生产工艺的对比及改进[J].化学工程师，2006.2(125):51-54.)。此方法虽然采用直接减压脱水，省去了溶剂，同时也省去了溶剂和回收溶剂步骤，缩短了工艺线路以及缩合反应的时间，但反应在熔融状态下进行，物料对搅拌的阻力较大，反应剧烈放热，对控制反应温度技术要求较高，并且它需要比旧法贵得多的化学原料。
[0006](3)脒基硫脲工艺:利用双氧水在钼酸钠存在条件下氧化脒基硫脲后与吗啉盐酸盐反应直接获得盐酸吗啉咪胍(Cynthia，A.et al.Patent 1987，US4656291)。这一方案由于双氧水氧化放热量大，且收率低，所以难以工业化应用。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种投料简便，副反应少，生产成本低，能够实现工业化生产的盐酸吗啉脒胍的合成方法。
[0008]为实现上述目的，本发明采用下述技术方案:一种盐酸吗啉脒胍的合成方法，合成步骤如下:
[0009](1)向高压反应釜中依次加入二甘醇、双氰胺、氯化铵和硫酸水溶液，在密封搅拌状态下，将反应釜升温至达到反应温度并控制在一定压力下，反应结束后，冷却至室温，得到白色乳状物。
[0010](2)将所述白色乳状物转移至玻璃反应釜中，加入乙醇，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，经干燥即可得到盐酸吗啉脒胍。
[0011]优选的，所述步骤(1)中硫酸水溶液的质量浓度为20%-30%。
[0012]优选的，所述步骤(1)中硫酸水溶液的质量浓度为30%。
[0013]优选的，所述步骤(1)中二甘醇、双氰胺、氯化铵和硫酸水溶液的投料质量比为(4-6):(4-6):(2-4):(卜2)0
[0014]优选的，所述步骤(1)中二甘醇、双氰胺、氯化铵和质量浓度为20%_30%硫酸水溶液的投料质量比为5:5:3:1。
[0015]优选的，所述步骤(1)以每分钟3-5摄氏度的升温速度升至120_130°C的反应温度，反应釜的压力控制为0.3-0.5MPa，反应时间为1 _2小时。
[0016]优选的，所述步骤(1)中反应时间为1.5小时。
[0017]优选的，所述步骤(2)中乙醇的体积分数为95%，所述乙醇的投料体积与步骤(1)中二甘醇投料体积比为(7-9): 1，所述热风烘箱干燥的温度为80-85°C。
[0018]优选的，所述步骤(2)中95%乙醇的投料体积与步骤(1)中二甘醇投料体积比为8:
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[0019]优选的，所述二甘醇、双氰胺、氯化铵、硫酸、乙醇均为化学纯。
[0020]本发明利用高压反应釜，使得二甘醇和氯化铵的反应温度得到控制，原位生成吗啉盐酸盐的同时，直接与双氰胺发生胍基化反应得到盐酸吗啉脒胍。
[0021]硫酸在促进二甘醇和氯化铵形成吗啉的同时，在高压的作用下，反应釜降低了反应温度，而反应过程中硫酸和二甘醇的存在，在缓慢升温的过程中，有效的避免了双氰胺在高温下聚合副反应的发生，防止反应剧烈发生，提高了反应产率。
[0022]本发明采用氯化铵为原料，相对比传统工艺使用液氨相比，毒性小，且氯化铵在液体中显弱酸性，配合硫酸电离的Η+，可使二甘醇与氯化铵的反应环境能够较长时间的处于酸性环境，有利于反应的进一步发生，减少副反应生成。
[0023]现有技术中先以二甘醇法制备吗啉，由于吗啉与二甘醇能够继续反应，会生成吗啉基二甘醇，吗啉基二甘醇又与吗啉反应生成双吗啉基二甘醇，副反应较多，大量的消耗了产物吗啉的质量，严重降低了吗啉的总产率，进而在吗啉制备盐酸吗啉脒胍时，收率较低。本发明反应过程中的酸性环境能够延缓吗啉和二甘醇的副发应发生，有效提高产率。
[0024]本发明将两步反应合二为一，一方面简化了投料程序，提高了生产效率，另一方面加入的硫酸不仅促进吗啉的合成，还可以阻止双氰胺的自身聚合，进到促进加保护的双重作用，降低生产成本，减少副反应生成，提高了反应产率及产物纯度。
[0025]本发明的有益效果是:
[0026]1、本发明以利用高压反应釜，使得二甘醇和氯化铵在硫酸作用下原位生成吗啉盐酸盐的同时，直接与双氰胺发生胍基化反应得到盐酸吗啉脒胍。降低了反应温度，简化了合成工艺的步骤，减少了副反应的发生，保证了产品至质量，提高了产率，反应收率以双氰胺计高于80%。
[0027]2、本发明利用二甘醇和氯化铵为原料，相对于传统工艺原料成本低，毒性小，反应工序简单和能耗少，废液排放少，易于工业化生产，大大降低了生产成本及环境成本。
[0028]3、整个反应在封闭的反应体系中进行，只有少量的硫酸溶液中含水，提纯工艺使用的乙醇可以通过重蒸循环利用，几乎无废水排放，降低环境污染，保护环境。
【附图说明】
[0029]图1是现有技术中传统溶剂法生成盐酸吗啉脒胍的合成路径图；
[0030]图2是现有技术中熔融反应法生成盐酸吗啉脒胍的合成路径图；
[0031]图3是现有技术中脒基硫脲工艺生成盐酸吗啉双胍的合成路径图；
[0032]图4是本发明的合成路径图；
[0033]图5是本发明实施例1合成产物的1HNMR谱图；
[0034]图6是本发明实施例1合成产物的FTIR谱图；
[0035]图7是本发明实施例1合成产物的高效液相色谱图(色谱条件:检测波长317nm;流动相纯甲醇;测试样品纯度高于95 % );
[0036]图8是本发明实施例2合成产物的高效液相色谱图(色谱条件:检测波长317nm;流动相纯甲醇;测试样品纯度高于95% )。
【具体实施方式】
[0037]下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
[0038]实施例1:
[0039](1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入二甘醇2.lKg、双氰胺2.0Kg、氯化铵
1.4Kg，质量质量浓度为30 %的硫酸水溶液0.5Kg，在密封搅拌状态下，以每分钟3摄氏度的升温速度升至120°C，反应釜压力升至0.3