一类氨基甲酸查尔酮酯类化合物、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学领域，涉及一类新型的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)、其制备 方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不 限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进 行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD，老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍 和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心 血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生 组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病 率近50%。在我国AD患者人数约600-700万，发病率超过5%。随着全球人口老龄化进程的 加快，其发病率呈明显上升趋势，据Alzheimer's Disease International在2013年12月 公布的《阿尔茨海默症的全球影响=2013-2050》报告中指出，AD将成为未来几十年全球面 临的最大健康挑战，到2030年，患者人数将由2013年的4400万上升到7600万，到2050年， 这一数值将达到惊人的1. 35亿。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力 减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社 会和家庭带来沉重负担。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE) 抑制剂，以及用于重度AD治疗的甲基天冬氨酸（NMDA)受体拮抗剂，但临床使用表 明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解 AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏 毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切 需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。
[0003] AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，但研究 表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降、，-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊 舌U Ca2+平衡失调、hi/-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化 应激产生大量活性氧（R0S)和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮 演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统"一药一靶"药物设计策略，发现了大 量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和：V-甲基天冬氨酸 受体拮抗剂等，但这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多、对AD患者的长期 疗效欠佳等问题。
[0004] 近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因 素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了 AD发生和发展过程中复杂的网 络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了"多祀点导向药物"（Multitarget-directed Ligands，MTDLs)策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓"多靶点药物"是指单一化学 实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于 各单效应之和，此类药也称为"Multifunctional "或"Multipotential "药物。多祀点药物 与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之 间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研究开 发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病 治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。在前期研究中， 我们针对AD发病过程中的乙酰胆碱酯酶和氧化应激因素，设计并合成了灯盏乙素苷元氨 基甲酸酯类衍生物（CN101337956A、CN102603698A)、二苯乙烯或乙烷氨基甲酸酯类化合物 (CN102816090A)、异黄酮氨基甲酸酯类化合物（CN102827131A)，这些化合物虽具有较好的 乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化活性，但对i 42自身聚集的抑制(在25. 0 μΜ浓度下的抑制率 均小于30. 0%)、对Cu2+诱导的A，i 42聚集的抑制(在25. 0 μΜ浓度下的抑制率均小于35. 0%) 以及对Cu2+诱导的Α4 i 42聚集的解聚活性(在25. 0 μΜ浓度下的解聚率均小于35. 0%)均不 理想，导致这些化合物在动物模型中对AD的疗效欠佳。因此，设计并发现同时具有抗乙酰 胆碱酯酶、抗氧化应激、金属离子络合、抑制々-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、且活性均 衡的多靶点AD治疗药物仍是目前重要的研究方向。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于公开一类氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)及其药学上可接受的 盐； 本发明另一目的在于公开该类氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)及其药学上可接受的盐 的制备方法； 本发明的又一目的在于公开包含该类氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)及其药学上可接 受的盐的药物组合物； 本发明再一目的在于公开该类氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)及其药学上可接受的盐 具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物中的用途，包括 但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化 症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
[0006] 本发明所提供的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)的化学结构通式为：
式中：&和R2各自独立地表示-0C0NR5R6或NR 7RS，札和R2可以在苯环任意可能的位置； R3和R4各自独立地表示H、OH、Cc12烷基、crc12烷氧基、卤素、NR 9R1Q，R3和R4可以在苯环 任意可能的位置；R 5、R6、R7、R8、R9和R 1(]各自独立地表示C广C12烷基、C3~CS环烷基、苯基、苄 基、取代苯基或取代苄基，但R 5和R6不同时为H，R7和Rs不同时为H ;NR5R6、NR7Rs和NR9R 1(] 也可表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被(：广(：12烷基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被 C广C12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基； 上述术语"取代苄基"和"取代苯基"是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代：F、 Cl、Br、I、C14烷基、C14烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、二甲氨基、羧基、羟基、氰基，这 些取代基可在苯环的任意可能位置。
[0007] 本发明所提出的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)可通过以下两种方法制备得到： 方法一：
式中：1^、1?2、1?3和1?4的定义与氨基甲酸查尔酮酯类化合物（1)的化学结构通式相同。
[0008] 以相应的苯甲醛类化合物（1)和2-羟基苯乙酮类化合物（2)为起始原料，在溶剂 和碱性条件下直接缩合，得相应的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)。其中，反应所用碱为： 碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱 土金属碳酸氢盐、Ci s醇的碱金属盐、有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、 吡啶、甲基吗啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵)，优选碱为：氢氧化钾、氢氧 化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或甲醇钠；反应所用溶剂为：Ci s脂肪醇、c3 s脂肪酮、乙醚、四氢 呋喃、2-甲基四氢呋喃、Λ； Λ7-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、 苯、甲苯、乙腈或C5 s烷烃，优选溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、W 二甲基甲酰胺、丙酮、乙 腈、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；苯甲醛类化合物（1) :2_羟基苯乙酮类化合物（2):碱的摩 尔投料比为l.(Tl〇. 0 :1.0 :l.(Tl〇. 0,优选摩尔投料比为1.0~5. 0 :1.0 :1.0-5. 0 ;反应温 度为0~150°C，优选反应温度为室温~120°C ;反应时间为1~120小时，优选反应时间为2~72 小时。
[0009]方法二： (1) 当札表示0C0NR5R6, R2表示NR7RS时
(2) 当札表示NR7RS，R2表示0C0NR5R 6时
上式中：&、R2、R3、R4、R5和R 6的定义与氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)的化学结构通 式相同。
[0010] 以相应的羟基苯甲醛类化合物（3)和2-羟基苯乙酮类化合物（4)为起始原料，在 溶剂和碱性条件下直接缩合，得相应的羟基查尔酮类化合物（7)，所得中间体（7)在碱性和 溶剂条件下分别与氨基甲酰氯衍生物（5)或异氰酸酯类化合物